Depresyon ilacı paroksetin kalp yetmezliğinde kullanıldı

Michigan Üniversitesi araştırmacıları, depresyon ve anksiyete bozuklukların tedavisinde kullanılan paroksetin’in kalp yetmezliğini önleyebileceğini ileri sürdüler. U-M Life Sciences Institute araştırmacılarından Farmakoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. John Tesmer ve ekibi, Tesmer laboratuvarında selektif serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) paroksetinin (ticari adı Paxil), kalp yetmezliği hastalarında aşırı eksprese olan bir protein kinazı olan G protein ile çift olan reseptör kinaz 2’yi (GRK2) inhibe ettiğini saptadı.

Endikasyon dışı olarak tanımlanan etkilerin birçok ilaçta mümkün olduğunun bilinmesine karşın, Dr. Kristoff Homan’a göre bu rapor, spesifik SSRI ve sinyal sistemindeki protein hedefi arasında doğrudan bir ilişki olduğunu gösteren ilk rapor. Makale “Paroxetine is a Direct Inhibitor of G Protein-Coupled Receptor Kinase 2 and Increases Myocardial Contractility” adıyla ACS Chemical Biology’de yayımlandı.

GRK2’yi inhibe eden bileşikleri geniş ölçekli bir çalışmada araştırmadan önce, bilim insanları FDA onaylı ilaçları ihtiva eden yaklaşık 2000 bileşiğin taramasını gerçekleştirdi ve paroksetinin GRK2’ye bağlanarak aktivitesini inhibe ettiğini ortaya koydu. Kalp atışını düzenleyen sistem ve kalbin kasılma gücü azaldıkça, GRK2 eksprese olur. Paroksetin ise hayvanlarda kalp hızını düşürmeden kalbin kasılma gücünü artırır. Paroksetin, FDA onaylı olup, yaklaşık 30 yıldır SSRI olarak klinik uygulamada kullanılıyor; ancak reçete edilen dozlarda bu ilaç kalp yetmezliğinin tedavisi için GRK2’yi baskılama özelliğine sahip değil. Bununla birlikte, araştırmacılar, SSRI aktivitesi azalırken etkisinin arttığı paroksetinin kimyasal yapısındaki değişiklikleri saptayabilirse, birkaç yıl içerisinde bu bileşikler terapötik amaçla kullanılmak üzere optimize edilmeye başlanabilir.

Makalenin tam metnine aşağıdaki linkten ulaşılabilmektedir:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22882301

Abstract
G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) is a well-established therapeutic target for the treatment of heart failure. Herein we identify the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) paroxetine as a selective inhibitor of GRK2 activity both in vitro and in living cells. In the crystal structure of the GRK2•paroxetine-Gβγ complex, paroxetine binds in the active site of GRK2 and stabilizes the kinase domain in a novel conformation in which a unique regulatory loop forms part of the ligand binding site. Isolated cardiomyocytes show increased isoproterenol-induced shortening and contraction amplitude in the presence of paroxetine, and pretreatment of mice with paroxetine before isoproterenol significantly increases left ventricular inotropic reserve in vivo with no significant effect on heart rate. Neither is observed in the presence of the SSRI fluoxetine. Our structural and functional results validate a widely available drug as a selective chemical probe for GRK2 and represent a starting point for the rational design of more potent and specific GRK2 inhibitors.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör