Karaciğer yetmezliği genetik bir müdahale ile iyileştirilebilir

Karaciğer, rejenerasyon kabiliyeti (yenilenme kabiliyeti) oldukca yüksek olan bir organdır. Sağlıklı bir karaciğer herhangi bir yaralanma durumunda kütlesinin üçte ikisini kaybetse bile karaciğere özel Hepatosit hücrelerinin sayısını artırarak kısa sürede tekrar eski haline geri döner.

Karaciğer yetmezliği nedir, belirtileri ve sebepleri nelerdir?

Kısaca karaciğer yetmezliği, karaciğerin sentetik ve metabolik faaliyetini normal olarak yerine getirememesi olarak tanımlanabilir ve fizyolojik, çevre, kalıtsal sebeplerden kaynaklanabilir.

Akut ve kronik karaciğer yetmezliği olamak üzere iki sınıfa ayrılır.
Akut karaciğer yetmezliği: Dünyada her yıl bir milyondan fazla insanın ölümüne neden olan akut karaciğer yetmezliği önemli bir sağlık sorunudur. Sarılıkla birlikte aniden başlar ve gelişir. Karaciğer hücrelerinin ölümü ile başlayan bu süreçte karaciğer görevini yapamaz ve vücuttan zararlı ve toksik maddeler atılamaz. Hastalık birkaç hafta veya ay gibi kısa bir sürede çok ciddi boyutlara ulaşarak hastanın karaciğer komasına girmesine ve bilincinin kapanmasına neden olur. Birçok akut karaciğer yetmezliği vakasında hastanın bir an önce karaciğer nakli yapılması gerekmektedir.

Kronik karaciğer yetmezliği: Hastalık çok uzun süre kendini belli etmeden ilerler. Hastaların yorğunluk halsizlik, zaman zaman sarılık ve karında su toplama gibi şikayetleri olur. Hastalığın akut forma dönüşmesi uzun yıllar sürer. Aşırı alkol tüketimi, hepatit B veya C enfeksiyonu kalıtsal ve metabolik nedenler (örneğin vücuda aşırı demir veya bakır yükleme) kronik karaciğer yetmezliğinin başlıca sebepler arasındadır.

Hastlığın belirtileri:

Sindirim sistemindeki belirtiler

• Karın ağrısı ve şişlik

• Iştah ve kilo kaybı kaybı

• Bulantı ve kusma, yorgunluk

• Susamak

• Yemek borusunun alt kısmının duvarlarında genişlemiş damarlar

Ciltdeki belirtiler 

• Deride ve gözde sarı renk (sarılık)

• Deride küçük, kırmızı örümcek benzeri damarlar

• Çok koyu veya açık cilt

• Ayak ve elde kaşıntı

Beyin ve sinir sistemi belirtileri şunlardır

• Düşünme, hafıza ve ruh hali ile ilgili sorunlar

• Baş dönmesi ve bayılma

• Bacak ve ayaklarda uyuşma

Başlıca Önemli Sebepler Şunlardır

1. Hepatit B, C ve D virüs enfeksiyonları
2. Alkol bağımlılığı.
3. Kötü beslenme.
4. Ağır yaralanma vakalarında karaciğerin “anatomik-fizyolojik“ ünitelerinin zarar görmesi.
5. Alınan ilacların yan etkisi. (Örneğin : Parasetamol)
6. İntihar niyetiyle veya kazayla ile zehirlenmeler.
7. Kalıtsal nedenler.
8. Bazi antibiyotikler (Macrolide antibiotics : Oldukca yeni bir sınıflandırma. Makrosiklik lakton halkası içeren, bakteri ribozomunun 50s alt birimin bağlanarak bakteriyostatik etki gösteren antibiyotiktir.)

Akut veya kronik karaciğer yetmezliği hastalarına yeni bir umut:

Tübingen üniversitesinin yapmış olduğu bir araştırma, karaciğer yetmezliği bulunan hastalara umut olacak gibi görünüyor.

Metot

Farede 11. kromozomda bulunan MKK4 Geni(mitogen-activated protein kinase kinase 4), laboratuvarlarda sıkca kullanılan knockout metotu ile bloke ediliyor. Böylece çalışamaz hale gelen gen protein sentezi yapamaz duruma geçiyor. Daha sonra MKK4 Geni ve bu genin ürettiği MKK4 Proteini bloke edilerek hasta farelerin, çok kısa sürede yeniden eski sağlığına kavuştuğu gözlemleniyor. (Kontrol grubundaki farelerin durumunda ise bir düzelme görülmüyor.)

Uygulanan teknik hakkında kısa detay

Araştırmaya başlamadan önce hangi genin bloke edileceği bilinmiyordu. Önce belirli kriterler göz önünde bulundurularak yüzlerce aday gen tespit edildi. Daha sonra yüzlerce hasta fareden alınan karaciğerlere tüp içerisinde yüzlerce değişik shRNA* tarafından tarama yaptırıldı.

shRNA lar (Small hairpin RNA)*, her biri özel dizilime sahip olan ve ancak kendi dizilimine uyan gene yapışarak o genin çalışmasını egelleyen özel RNA dır.

Sonuç olarak shRNA tüm genlerin çalışmasını durdurdu ama bunlardan sadece MKK4 Geninin bulunduğu tüpte Hepatosit hücrelerinin çoğaldığı, yani karaciğerin yenilendiği tesbit edildi. Daha sonra aynı gen karaciğer yetmezliği bulunan canlı farede bloke edildi ve farenin kısa sürede sağlığına kavuştu görüldü.

Özet

Aynı gen insanda 17. kromozomda bulunmaktadır. Uzmanlar aynı metotun insanlara da uygulanabileceği konusunda hem fikirler.

Bu metot sayesinde hastanın karaciğeri organ naklinin yapılacağı zamana kadar kararlı bir halde tutulabilir, hatta hiç organ nakline bile ihtiyaç kalmayabilir. Bu genetik bilgiler ışığında birkaç yıl içerisinde MKK4 proteinini bloke edecek yeni ilaçların geliştirilerek piyasaya çıkabileceği tahmin ediliyor.

 

Dipl. Biologe Mehmet Saltürk
Institute for Genetics University of Cologne
http://saltuerk.wordpress.com

Kaynak: A Direct In Vivo RNAi Screen Identifies MKK4 as a Key Regulator of Liver Regeneration
Cell, Volume 153, Issue 2, 389-401, 11 April 2013 10.1016/j.cell.2013.03.026