Ototoksisite nedir, tedavisi ve ototoksisite yapan ilaçlar

Yazan Dr. Enes Başak
2 Haziran 2015   |    17 Ocak 2020    |   Kategori: Tıp Ders Notları, Üye Yazıları Print

işitme kaybı kulakOtotoksisite; çeşitli terapötik ajanlar ve kimyasal maddelerle karşılaşma sonucu koklear ve vestibüler organda ortaya çıkan hasarlanmaya verilen genel bir isimdir. İç kulağın çeşitli kimyasal maddelere karşı duyarlılığı yüzyıllardan beri bilinmektedir ve günümüzde de ototoksisite, işitme kaybı ve denge bozukluğuna yol açan önemli bir nedendir.

Ototoksisite yapan ilaçlar

1- Antibiyotikler; aminoglikozitler, makrolitler, vankomisin.
2- Antineoplastik ajanlar; platinum Bileşikleri.
3- Diüretikler; loop diüretikler.
4- Şelat yapıcı ajanlar.
5- Antienflamatuarlar.
6- Antimalaryal ilaçlar.
7- Topikal ajanlar.

İlaçlara bağlı ototoksisitenin belirtileri

İlaçlara bağlı ototoksisitenin en fazla görülen semptomları; tinnitus, işitme kaybı ve baş dönmesidir. Tinnitus en sık görülen semptomdur ve ardından görülebilecek pekçok toksik etkinin erken habercisidir. Sıklıkla işitme kaybından önce ortaya çıkar. Tinnitusun tam olarak ortadan kaybolması nadirdir ancak nöral elemanların dejenere olması ile tinnitus şiddetinde azalma olabilmektedir. İşitme kaybı ve tinnitus hemen hemen her defasında bilateral ve simetriktir. Tek taraflı olması ototoksisite yoktur dedirtmez.

Vestibüler fonksiyon bozukluğu nadiren kendini gerçek vertigo olarak gösterir. Daha çok dengesizlik şeklinde ve hastalar dizziness veya denge kaybından yakınır. Vestibüler semptomlar tam vestibüler kayıp gelişmedikçe zamanla kompansatuar mekanizmaların sayesinde azalma eğilimindedir. Nistagmus olabilir veya olmayabilir.

Bazı hastalar ototoksisite için daha yüksek risk taşır

Odituar ve vestibüler toksisite için potansiyel olarak daha yüksek risk grupları; Böbrek yetersizliği, Karaciğer yetersizliği, İleri yaş, Ototoksisite öyküsü olması, Bilinen ototoksik ajanların aynı anda kullanılması, Gürültüye maruz kalma, Önceden sensörinoral işitme kaybı olması, Kollejen vasküler hastalıklar.

Aminoglikozidler (AG)

Gram-negatif aerobik bakterilere karşı bakterisidal etkilidir. Bakterinin 30s ribozomal altgrubuyla etkileşip protein sentezini inhibe ederek dirençli enfeksiyonların tedavilerinde önemli rol oynamaktadırlar. Bu sınıftaki tüm ilaçların vestibüler ve koklear toksisitesi ortalama % 10 civarındadır. AG’ler yüksek polaritesi olan bileşiklerdir ve bu nedenle gastrointestinal sistemden emilimleri çok zayıftır (%3). Bu nedenle genellikle paranteral olarak kullanılırlar. Ototoksik etkileri de hemen her zaman bu yolla kullanıldıklarında görülür. Glameruler filtrasyon yoluyla atılırlar ve böbrek yetmezliğinde kreatin klirensine bakarak doz ayarlaması yapılmalıdır.

Klinik: AG ototoksisitesi, tinnitus, baş dönmesi ve işitme kaybı şeklinde ortaya çıkabilir. Ancak bunların hiç biri AG ototoksisitesine özgü değildir. Ototoksisite AG tedavisi başladıktan hemen sonra yada tedavinin ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkabilir. Etkilenen hastaların yarıdan fazlası bir hafta ile altı ay içerisinde düzelir. AG’lere bağlı vestibülotoksik etki ise muhtemelen geç saptanması nedeniyle genellikle kalıcıdır.

Osilopsi: aminoglikozitlerin yol açtığı vestibuler toksisitenin ağır bir semptomu osilopsidir. Vestibüler fonksiyonların total bilateral yokluğu sonucudur ve okülomotor fiksasyon bozukluğu sonucu oluşur, kişiyi iş yapamaz hale getirir. Asilopside hasta yürürken hareketsiz objeleri sallanıyormuş yada dikey yönde hareket ediyormuş gibi algılar.

AG kullanımından sonra herhangi bir frekansta bilateral 10 dB’lik işitme kaybı ototoksisite olarak tanımlanmaktadır. İşitsel hasar genellikle tinnitus olarak başlar fakat bu olmadanda işitme kaybı olabilir. İşitme kaybı ilk olarak yüksek frekanslarda başlar ve ilerleyicidir. İlk önce 16 000 Hz ve üzerindeki frekanslar etkilenir. Hastalar 3000-4000 Hz’de 30 dB lik kayıp olmadıkça işitme kaybından yakınmadıklarından, AG kullanımı sırasında uyanık olunmalıdır. 

Dihidrostreptomisin: ilaç kesilmesinden 2 ay sonra bile şiddetli işitme kaybına neden olduğu ve bu etkinin doza bağımlı olmadığı için kullanımdan kaldırılmıştır. 

Streptomisin:primer olarak vestibulotoksiktir ve bu yüzden işitme kaybı ve tinnitus olmadan baş dönmesine neden olmaktadır. Bu etki yüzünden sadece Tbc tedavisinde kullanılmaktadır. 

Gentamisin:streptomisinden daha az olmakla birlikte vestibüler sistemi odituar sistemden daha fazla etkilemektedir. % 2’sinde işitme kaybı bildirilmektedir. 

Kanamisin: neomisin gibi primer olarak kokleayı etkilemektedir. Vestibüler sistemi etkilemeden sensorinöral işitme kaybına neden olur. AG arasında kanamisin unilateral işitme kaybına neden olma olasılığı en yüksek olanıdır. 

Tobramisin:primer olarak kokleotoksiktir. Vestibüler semptomlar çok nadirdir. 

Amikasin: kanamisin gibi unilateral işitme kaybı oluşturabilir. Primer olarak kokleotoksiktir. 

Neomisin: çok şiddetli kokleotoksiktir. Paranteral kullanımdan çıkarılmıştır. Streptomisin ve gentamisin daha çok vestibüler sisteme zarar verir. Bundan dolayı bu ilaçlar meniere hastalığında vestibüler fonksiyonları ortadan kaldırmak için kullanılır (transtimpanik yol).

Toksisite mekanizmaları: mitokondri ve hücre membranında fosfotidil inozitole bağlanarak membran geçirgenliğini arttırırlar. Bu geçirgenlik artışı sonucu oksidatif fosforilasyon için gerekli bir kofaktör olan Mg kaybı gerçekleşir ve hücre ölümü olur. Ca duyarlı K kanallarını geçici olarak bloke edererek hücre fonksiyonlarını bozar. Bazı yazarlar genetik geçişli bir mitokondriyal fonksiyon bozukluğu olduğunu ileri sürmüştür. AG kullanımından önce dikkatli bir aile öyküsü alınması önerilmektedir. 

Hedef organ: corti organında AG lerin bağlandığı bölgeler bulunmuştur. Bazal kıvrımdaki ilk sıra dış tüylü hücreler, apikal iç tüylü hücrelerden daha önce etkilenir. Tüylü hücre kaybının ilerlemesi bazalden apikale ve dış tüylü hücrelerden apikal iç tüylü hücrelere, apikal iç tüylü hücrelerden destek hücrelerine ve buradan spiral ganglion hücreleri gibi daha santral yerleşimli nöral yapılara doğrudur. Bu ilerleme nedeniyle kokleotoksik AG’ler klinikte ilk önce yüksek frekanslarda işitme kaybına yol açar. 

AG toksisitesinden korunma: Genel önlemler; subklinik düzeyde toksisiteyi belirleyerek ilacı hastanın tedavi programından erkenden çıkarmak ya da alternatif tedavi uygulamak gerekir.Böbrek fonksiyonları gerektiğinde hidrasyon ve diürezisle maksimize edilir. Serum düzeyleri monitörize edilir. İlacın dozu ve doz aralığı dikkatli şekilde ayarlanmalıdır. Günlük odyometri (özellikle yüksek frekans odyometrisi) ve mümkünse henüz geçiciyken toksisiteyi belirlemek için elektronistagmografi yapılmalıdır.

Uyarılmış otoakustik emisyon testi mükemmel bir tarama yaklaşımı sağlayabilir. Spesifik önlemler; AG’lerin ototoksik etkilerini azaltmak veya önlemek için çeşitli ajanlar önerilmiştir. Glutatyon yapılan çeşitli çalışmalarda AG’lerin tüylü hücreler üzerindeki toksik etkilerini sınırlandırmış ve işitme kaybını önlemiştir (serbest radikal etkilerini azaltarak). Fosfomisin (sıçanlar üzerinde çalışmada), a-lipoik asit (serbest radikalleri azaltarak), Fe şelatörleri (AG-demir kompleksi), Çeşitli büyüme faktörleri faydalıdır.

Aminoglikozid Koklear toksisite Vestibüler toksisite
Dihidrostreptomisin +++ +
Streptomisin + +++
Gentamisin + ++
Kanamisin ++ +
Tobramisin ++ +
Amikasin + +/-
Neomisin + +/-
Netilmisin +/- +/-

Makrolitler

Eritromisin ilk ve en yaygın kullanılan makrolittir. Bakteriostatik bir antibiyotiktir ve bakterinin 50s ribozomal alt birimine bağlanarak protein sentezi inhibisyonuyla etkisini gösterir. Hem oral hem IV yolla kullanımı sonucu birçok vakada bilateral çoğunlukla yüksek frekanslarda sensörinoral işitme kaybı bildirilmiştir.

Çoğu hasta karaciğer veya böbrek hastalığı olan 60 yaş üzerindeki hastalardır. İşitme kayıplarına üfleme tarzı tinnitus ve nadiren de vertigo eşlik etmektedir ve bu semptomlar tedavinin sona ermesinden yaklaşık iki hafta sonra kaybolmaktadırlar. Makrolit antibiyotiklere bağlı ototoksisite mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte hastaların pek çoğunda konfüzyon, diplopi, dizartri, paranoya, histeri ve baş ağrısı gibi santral sinir sistemi semptoları da gözlenmiştir.

Bu bulgular periferal toksisiteden çok santral jeneralize bir toksisiteyi düşündürmektedir. Makrolit ototoksisitesi doza bağlıdır. Böbrek yetersizliği olan hastalarda yeni bir işitme kaybı fark edildiğinde derhal ilaç kesilmeli ve günlük odyogram takibi yapılmalıdır. Serum kreatinin konsantrasyonu 180 mol/L’nin üzerinde olan hastalarda günlük doz 1.5 gramın altında tutulmalıdır. Diğer ototoksik ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

Vankomisin

Bir glikopeptit olan vankomisin, İV olarak metisiline dirençli staphylococcus aureus enfeksiyonları ve enterekok enteritinin tedavisinde kullanılmaktadır. Oral olarak sadece clostridium difficile enterekolitinde kullanılır. Oral emilimi yoktur. Vankomisin ototoksisitesi olarak bildirilen olguların tamamına yakını daha önce veya birlikte AG kullanmış olan hastalardır. Vankomisinin AG ototoksisitesini arttırdığı ileri sürülmüştür ve yapılan hayvan çalışmalarında da bu gösterilmiştir.

Sadece vankomisin verilen hayvanlarda ototoksisite görülmemesine karşın bununla birlikte çok düşük dozlarda AG verilen olgularda tüylü hücre kaybı geliştiği gösterilmiştir. İşitme kaybı ilerleme gösterebilen ve tüm frekanslarda tam bir sağırlığa neden olabilen bilateral yüksek frekans SN işitme kaybı şeklindedir. Toksisite genellikle kalıcıdır. Toksisiteden kaçınmak için ilacın serum düzeyini izlemek, seri odyogram almak ve diğer ototoksik ilaçlarla kombinasyondan kaçınmak gereklidir.

Platinum bileşikleri

Sisplatin ve karboplatin klinikte en sık kullanılan ve ototoksik etkisi bilinen kemoterapötik ajanlardır. Sisplatin daha çok kokleotoksiktir ve kullanıldığı hastaların yaklaşık % 7’sinde işitme kaybı görüldüğü bildirilmiştir. Vestibülotoksisitesi nadirdir. Toksisite insidansını ve şiddetini arttıran faktörler; yaş, diğer ototoksik ajanlarla birlikte kullanılması, gürültü, düşük renal fonksiyon, kraniyal radyoterapi, daha önceden işitme kaybının olması. Sisplatin ototoksisitesine bağlı tinnitus genellikle bilateral ve gelip geçicidir.

Sıklıkla bilateral, orta derecede veya şiddetli 4000 Hz üzerindeki frekanslardaki işitme kaybıyla birliktedir. İşitme kaybı çocuklarda erişkinlere göre daha şiddetlidir. Bu çocuklardaki baş boyun tümörlerinde daha fazla radyoterapi kullanılmasına bağlanmıştır. Sisplatin ototoksisitesi dozla ilişkilidir. Ototoksik etki genellikle tedavi başlangıcının ikinci günü ortaya çıkar ve tedavi kesildikten yedi gün sonraya kadar devam edebilir. Sisplatin nefrotoksisitesi diüretik ve hidrasyon amacıyla hipertonik solusyonların kullanılmasıyla azaltılabilir fakat ototoksik etkiyi azaltmaz. Bu da nefrotoksik etkiyle ototoksik etki mekanizmasının farklı olduğunu göstermektedir. 

Sisplatin ototoksisitesi etki mekanizması: insan ve hayvan çalışmalarında sisplatin stria vaskülaris ve corti organında değişikliklere neden olduğu gösterilmiştir. İlk etki kokleanın bazal kıvrımındaki DTH’dir ve ilerleyici olarak daha apikaldekiler ve İTH etkilenir. Literatürler sisplatinin yol açtığı ototoksisitenin iki ayrı mekanizmayla oluştuğunu göstermektedir:
1-İyon kanalı blokajı; DTH’lerin membranındaki tüylü hücre hiperpolarizasyonuna ve işitme eşiğinde yükselmeye neden olan iyon transdüksiyon kanallarının blokajını içermektedir. 2-Lipid peroksidasyonu; bu mekanizma sisplatin uygulandıktan sonra kokleada oksijen radikalleri oluşmasına dayanır. Serbest radikal oluşumu intraselüler glutatyon düzeyini azalttığına ve antioksidan enzim aktivitesini bozduğuna inanılmaktadır.

Antioksidan savunma sisteminin bozulması lipit peroksidasyonunu arttırır buna bağlı olarak tüylü hücrelerde, destek hücrelerinde, stria vaskulariste ve odituar sinirde apoptosiz meydana gelir. Karboplatin az da olsa kokleatoksik etki yaptığını gösteren çalışmalar vardır. Sisplatine benzeyen doza bağlı ototoksisitesi vardır ve daha çok 8000-12 000 Hz arasındaki frekansları etkilemektedir. Tümorisid etkisi karşılaştırıldığında karboplatin erken sisplatin toksisitesi görülen yüksek riskli hastalarda alternatif olarak düşünülmektedir.

Loop diüretikleri

Böbrekte henlenin çıkan kolundaki epitel hücrelerinde Na-K pompasını inaktive eden diüretikler loop diüretikleri olarak bilinir. Bunlar diüretik etkilerini Na , K , Cl ve suyun emilimini engelleyerek gösterir. Furosemid, bumetanid ve etakrinik asit en sık kullanılan ve üzerinde en çok çalışma yapılan ototoksik diüretiklerdir. Bumetanid alan hastalarda yaklaşık % 1.1, furasemid alan hastalarda yaklaşık % 6.4 ototoksik etki saptanmıştır.

Etakrinik asit genellikle diğer diüretiklerin yetersiz kaldığı durumlarda veya furosemid allerisi olduğunda kullanılır. Bu drog için yaklaşık işitme kaybı insidansı % 0.7 dir. Loop diüretiklerinin ototoksisitesinde tinnitus ve işitme kaybı en sık görülen semptomlardır. Vestibüler semptomlar seyrek olarak görülür. Etakrinik asit genellikle kalıcı, furosemid şse geçici işitme kaybına neden olmaktadır.

Furosemidin kalıcı işitme kaybı yaptığı hasta grubunun tamamında böbrek yetersizliği veya beraberinde başka ototoksik ilaç kullanıldığı tespit edilmiştir. Furosemid ototoksisitesi 15 dakikadan daha uzun süreli olan yavaş infüzyon kullanımı ile azaltılabilmektedir. Loop diüretikleriyle oluşan ototoksisitede stria vaskülariste histolojik değişiklikler olduğu gösterilmiştir. Bu değişikler hücre yüzeyinde, arasında ve içinde kistik değişiklikler ve ödem şeklindedir. Bu bulgular iyon ve sıvı transportundaki artışı göstermektedir. Furosemidin ototoksik dozuyla yapılan hayvan çalışmalarında endolenfte özellikle potasyum konsantrasyonunda belirgin azalma saptanmıştır.

Desferoksamin

Beta talassemi major ve diamond blackfan anemisinde üriner demir atılımını arttırmak amacıyla kullanılan şelat yapıcı bir ajandır. Kullanıldığı hastaların % 24’ünde kokleotoksik etki yaptığı rapor edilmiştir. Desferoksaminin kokleadan oksidatif metabolizma için gerekli eser elementlerden çinko ve bakırı uzaklaştırdığına ve bu yolla toksik etki yaptığına inanılmaktadır. Bu ajan görme fonksiyonları üzerine de toksik etki yapmaktadır. Ototoksik etki doza bağlıdır.

Antienflamatuarlar

Yüksek frekanslı bir tinnitus ve işitme kaybı tüm NSAİ ların ototoksisite semptomlarıdır. İşitme eşiğinde 30-40 dB lik geçici bir düşme olabilir. Kalıcı işitme kaybı bildirilmemiştir. Aspirinin bu etkisi genellikle aşırı dozlarda (salisilizm) ortaya çıkmakla birlikte terapötik dozlarda da gözlemleniştir. Genellikle bu ototoksisite ilaç kesidikten 48-72 saat sonra düzelmektedir. Antienflamatuarlara bağlı vestibüler toksisite bulunmamaktadır.

Antimalaryal ilaçlar

Kinin ve klorokin malaryanın tedavisi için yoğun bir şekilde kullanılan ilaçlardır. Düşük dozlarda kinin ve klorokin tinitusa ve geçici bilateral yüksek frekans SN işitme kaybına neden olabilir. Daha yüksek dozlarda özellikle klorokin kalıcı SN işitme kaybına neden olabilmektedir. Histopatolojik çalışmalar kokleanın bazal kıvrımında çok ciddi dejeneratif değişiklikler olduğunu göstermiştir. Spiral ligament ,baziller membran ve stria vaskularis kapiller yatağında vazokonstruksiyon görülmektedir. Tedavisi ilacın kesilmesidir.

Topikal ajanlar

Topikal ajanların iç kulağa geçişlerindeki en önemli yol yuvarlak pencere membranıdır. Diğer yollar stapes tabanın annuler ligamenti ve doğumsal dehisanslardır. Topikal ajan kullanmakla oluşan ototoksisite oranı yaklaşık % 3.4 olarak bildirilmiştir. 

Solventler: otolojk preperatlarda antiseptik olarak kullanılır. Hayvan çalışmalarında minimal ototoksik riski görülmesine karşın insanda ototoksik etki bildirilmemiştir. 

Antiseptikler: Povidon iyodin (betadine); ameliyat öncesi deri temizliğinde kullanılan etkili bir antibakteriyel ve antifungal ajandır. Hayvan çalışmalarında yuvarlak pencere çevresine uygulandığında ototoksik olduğu görülmüştür. Kullanıldığı zaman bol miktarda serum fizyolojik irrigasyon yapılması önerilmektedir

Klorheksidin ve benzalkolyum: deri temizliğinde kullanılan alternatif iki ajandır. Hayvanlarda ototoksik ve vestibülotoksik olduğu gösterilmiştir. Bu ajanların ameliyat öncesi deri temizliği için kullanıldığı miringoplasti hastalarında 5 15 oranında sensörinoral işitme kaybı bildirilmiştir. 

Antibiyotikler: AG’lerin topikal uygulamaları da sistemik uygulamaları gibi ototoksiktir.

Antienflamatuar ajanlar: kortikosteroidler pek çok ototopikal ilaçta bulunur. Hidrokortizon ve deksometazon ototksisitesine ilişkin hiçbir yayın yoktur. 

Antifungaller: antifungal amacıyla nistatin pudra ve kremleri amfoterisin-B losyonları ve klotrimazolün % 1’lik solüsyon ve kremleri topikal olarak kullanılmaktadır. Hiçbir ototoksik etkileri bildirilmemiştir. Fakat amfoterisin-B orta kulak mukozasına uygulandığında şiddetli mukoza reaksiyonu geliştirdiğinden perfore kulaklara uygulanmamalıdır.

Ototoksisiteye neden olan toksik maddeler

Arsenik, civa, çinko, kurşun ve manganez gibi birçok ağır metalin ototoksisite riski bulunmaktadır. Civa zehirlenmesi işitme kaybı, ataksi görsel ve duyusal değişiklikler meydana getirir. Kurşun zehirlenmesinde vertigo ve SNİK meydana gelir. Manganeze maruz kalan kişilerde yüksek ve düşük frekanslarda SNİK meydana gelirken orta frekanslarda işitme normaldir. Yapışkan koklayan hastalarda ve mesleki olarak toluene maruz kalanlarda işitme kaybı olmaktadır, gürültü bu hastalarda işitme kaybını arttırmaktadır. Toksik gazlar da işitme kaybına neden olur. Karbon monoksit SNİK na neden olabiilir.

Enes Başak

YAZIYI PAYLAŞ


YORUMUNUZ VAR MI?

avatar
Araç çubuğuna atla