Kanser Hücrelerinin Saklanma Mekanizması Aydınlatıldı: Tümör Hücreleri İmmünoterapiden Kaçamayacak

Kanser immünoterapilerindeki en büyük sorun, bu tedavilerin etkisizliğinden kaynaklanmıyor, tersine tümör hücrelerinin ustaca saklanabilme becerisi nedeniyle yaşanıyor. Dana-Farber Kanser Enstitüsü ve Harvard Tıp Fakültesi öncülüğünde yürütülen yeni bir çalışma, pek çok tedavinin başarısız olmasına neden olan bu saklanbaç oyunundaki gizemi çözmüş görünüyor. Immunity dergisinde yayımlanan araştırmaya göre kanser hücreleri, p53 mutasyonlarından oluşan neoantijenleri hücre yüzeyinde göstermeyerek sitotoksik T hücrelerinden kolayca gizlenebiliyor. Araştırmacılar, tümörün yüzeyindeki peptitleri değiştirmenin, bağışıklık sisteminin kanseri yeniden tanımasını sağlayabileceğini ve mevcut tedavilerin başarısını önemli oranda arttırabileceğini belirtiyor.

T hücreleri tümörün DNA’sını değil, yüzeyindeki peptitleri görüyor

T hücreleri kanser hücresinin genetik yapısını doğrudan okuyamaz. Bunun yerine hücre içindeki proteinlerden oluşan kısa peptit parçalarını, HLA molekülleri aracılığıyla hücre yüzeyinde tarar. Bir hücrenin yüzeyinde sergilediği bu peptitlerin bütünü ‘immünopeptidom’ olarak adlandırılıyor. Bu nedenle tümörde güçlü bir mutasyon bulunması, tek başına bağışıklık sisteminin o kanseri tanıyabileceği anlamına gelmiyor. Mutasyona ait peptit yeterince üretilmiyor, uygun HLA molekülüne bağlanmıyor veya yüzeye ulaşmadan parçalanıyorsa T hücresinin saldırabileceği hedef de ortadan kalkıyor.

Yeni Geliştirilen Yöntem Kanser Hücrelerini Bağışıklık Sistemi İçin Görünür Hale Getirerek Yok Ediyor

p53 mutasyonları neden önemli?

TP53, insan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan genlerden birisi ve mutasyonlarının tüm kanserlerin yaklaşık yarısında bulunduğu tahmin ediliyor. Birçok TP53 mutasyonu tümör gelişiminin erken döneminde ortaya çıktığı için daha sonra oluşan kanser hücrelerinin büyük bölümünde korunabiliyor. Bu nedenle p53 kaynaklı erken klonal, yani ‘trunkal’ neoantijenler teorik olarak tümörün çok büyük bir bölümünü aynı anda hedefleyebilecek immünoterapi adayları olarak görülüyor.

Ancak araştırmacıların ultra-duyarlı kütle spektrometrisiyle yaptığı doğrudan ölçümler, p53’ün T hücreleri için bilgisayar modellerinin öngördüğünden çok daha az görünür olduğunu gösterdi. İncelenen 175 olası normal p53 peptidinden yalnızca beşi güçlü şekilde saptanabildi. Araştırmanın önceki ayrıntılı analizinde de bilgisayar modelleriyle tahmin edilen olası p53 immünopeptidomunun yaklaşık %97’sinin gerçek hücre yüzeyi sunumuyla doğrulanmadığı bildirildi.

ERAP1 enzimi neoantijeni yok ederek tümörü gizleyebiliyor

Araştırmanın en dikkat çekici bulgularından biri p53 I195F mutasyonuyla ilişkiliydi. Bu mutasyondan oluşan peptit, güçlü bir bağışıklık hedefi olabilecek özelliklere sahipti. Ancak bazı kanser hücrelerinde yüksek düzeyde aktif olan ERAP1 enzimi, bu peptidi HLA molekülü üzerinde sergilenmeden önce aşırı düzeyde kırparak ortadan kaldırdı.

Kanser ve Genetik Hastalıkların Tedavisinde Yeni Dönem: Nanopartiküller ile Gen Transferi

Araştırmacılar ERAP1’i CRISPR-Cas9 ile devre dışı bıraktığında veya kimyasal bir ERAP1 inhibitörü kullandığında neoantijen yeniden görünür hale geldi. Böylece p53’e özgü T hücreleri kanser hücrelerini tekrar tanıyabildi. Farelerde yapılan deneyler de işlevsel ERAP1’in tümör oluşumunu kolaylaştırabildiğini gösterdi.

Aynı p53 mutasyonu her zaman iyi bir immünoterapi hedefi olmayabilir

Araştırmada yaygın p53 R175H mutasyonu da ayrıntılı olarak incelendi. Bu mutasyonu tanıyabilen yüksek kaliteli T hücre reseptörleri bulunmasına rağmen, mutant peptidin HLA-A02:01 molekülüne bağlanmasının oldukça zayıf olduğu görüldü. Sonuçta peptit-HLA kompleksi hücre yüzeyinde kararsız ve kısa ömürlü kaldı. T hücresi reseptörü hedefi tanıyabilecek kapasitede olsa bile, hedefin yüzeyde yeterince uzun süre bulunmaması T hücresi aktivasyonunu ve kanser hücresinin öldürülmesini önemli ölçüde sınırladı.

Bulgular, yalnızca tümör genomunda bir mutasyon saptamanın o mutasyonun iyi bir immünoterapi hedefi olduğunu göstermeye yetmediğine işaret ediyor. Neoantijenlerin gerçekten hücre yüzeyinde bulunup bulunmadığının fiziksel olarak doğrulanması, hedef seçiminde daha fazla önem kazanabilir.

Mayo Clinic’ten İleri Evre Kanserlere Karşı Nanopartikül Hipertermi Tedavisi!

‘İmmünopeptidom kaydırma’ yeni bir tedavi stratejisi olabilir

Araştırmacılar, kanser hücresinin yüzeyinde sergilediği antijen repertuvarını ilaçlarla değiştirme yaklaşımını ‘immunopeptidome shifting’, yani immünopeptidom kaydırma olarak tanımlıyor. Amaç, tümörün normalde gizlediği veya üretmediği yeni peptit hedeflerini görünür hale getirerek daha geniş bir sitotoksik T hücre yanıtı oluşturmak.

ERAP1 inhibitörleri, HLA moleküllerinin hangi peptitleri bağlayacağını değiştirebilen küçük moleküller ve RNA’nın kesilip birleştirilmesini değiştiren ilaçlar bu yaklaşım için olası seçenekler arasında. Teorik olarak böyle bir strateji, bağışıklık hücrelerinin az olduğu veya yeterince etkili olmadığı tümörleri immünolojik açıdan daha görünür hale getirebilir.

Bu yaklaşım özellikle pankreas, prostat, over ve bazı meme kanserleri ile glioblastom gibi sıklıkla immünolojik açıdan soğuk özellik gösteren tümörlerde önem taşıyabilir. Ancak araştırmacılar, çalışmanın henüz bir ilacın insanlarda soğuk tümörleri sıcak tümörlere dönüştürdüğünü göstermediğini vurguluyor. Bulgular şimdilik mekanistik ve preklinik düzeyde.

Kanser Karşı Truva Atı: Peptid Nanotüpler, İlaç Dirençli Tümörleri Bile Yok Edebiliyor

Araştırmanın önemi

Çalışma, kanser immünoterapisinde hedef seçiminin yalnızca DNA mutasyonlarına veya bilgisayar tahminlerine dayandırılmasının yetersiz kalabileceğini gösteriyor. Eğer tümör immünopeptidomu ilaçlarla güvenli ve seçici biçimde yeniden şekillendirilebilirse, bugün immünoterapiye dirençli olan bazı solid tümörlerde yeni kombinasyon tedavilerinin geliştirilmesi mümkün olabilir. Bununla birlikte, yaklaşımın etkinliği ve tümör dışı dokularda oluşturabileceği etkiler klinik çalışmalarda değerlendirilmeden tedaviye aktarılması mümkün değil.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör