Covıd-19 Pandemisinde İlaç Geliştirme Çalışmaları

Yazan Prof. Dr. İpek Komsuoğlu Çelikyurt
7 Mayıs 2020 |   Kategori: Bilimsel Makaleler, Farmasötik / İlaçlar, Üye Yazıları Print

İlaç geliştirmek, disiplinlerarası yürüyen ve birbirine bağımlı birçok evrede çalışmaların yapıldığı, sonuca ulaşması yıllar alan bir süreçtir. Ayrıca, ilaç sektörü AR-GE’sini diğer sektörlerinkinden ayıran en önemli özellik, klinik araştırmaları sürecinin insan katılımlı olmasıdır. Yüksek teknolojinin ve dijitalizasyonun bu kadar yüksek kullanımlı olduğu günlerde bile sürecin niçin bu kadar uzun sürdüğü özellikle COVID-19 pandemisi nedeniyle de kamuoyu tarafından hep merak edilmektedir. Bilindiği gibi, Türkiye’de, klinik ilaç araştırma sayısı 2017 verilerine göre 2.731 adettir. Bu sayı ile dünyada 31., Avrupa’da 17. sıradayız. (1)

Cumhurbaşkanlığı başkanlık sisteminin ilk kalkınma planı olan 11. kalkınma planında Türkiye’de ilaç araştırmaları konusunun ve bu araştırmaların desteklenmesinin çok güçlü olarak yer bulması, Türk bilim dünyasında da ilaç araştırmalarının hızla ivme kazanmasına neden olmuştur.

Bu süreç devam ederken, COVID-19 pandemisinin ortaya çıkması yeni başlatılan ilaç araştırmalarını hızla koronavirüsün tedavisine yöneltmiştir. Dünyada, COVID-19 adına devam etmekte olan ve çok sayıda hasta içeren klinik çalışma sayısı 1133’tür (clinicaltrials.gov). Ayrıca, korunma amaçlı aşı araştırmaları da olağanüstü hızla devam etmektedir, ancak aşı sürecinin de çok uzun vadeli bir süreç olduğunu biliyoruz.

İçinde olduğumuz yüzyıl bugüne kadar bildiğimiz klasik bilgilerden çok daha farklı bilgiler içeren, dijital dünyanın ön planda olduğu, bilginin çok hızlı yayıldığı yeni bir yüzyıl. Nesnelerin interneti, dijital dönüşüm, dijital eğitim, yapay zekâ ve bu kavramların sağlıkta kullanılması ile “dijital farma” gibi yeni alanlarda ortaya çıkmıştır.

Ayrıca, 21. yüzyılın ilk yarısından itibaren ortaya çıkan, hücre biyolojisi, genetik, moleküler ve sistem farmakolojisi gibi alanlar ilaç araştırmalarında bambaşka sayfalar açmaktadır.

20 Mayıs 2017’de İsveç Stokholm’de toplanan Farmakolojik Bilimler Dünya Kongresinde, sistem tedavi ediciler kavramlarının gelecekteki rolleri tartışılmıştır. 21.yy’ın en önemli farmakolojik kavramlarından olan “Sistemlerin Tedavisi” ve diğer ilaç keşfi yöntemlerine geçmeden önce ilaç keşfi çalışmalarının tarihsel gelişiminden de bir nebze bahsetmek isterim:

“Drug” kelimesi muhtemelen Arapça orijinli bir kelime olarak geçmekte, eski Almancada pudra anlamına gelen drög olarak adlandırılmaktadır. Vikipedia ise drug (ilaç) kelimesinin etimolojik olarak kurutulmuş bitkilerden oluştuğunu ifade eden bir tanım yapmaktadır.

Tıbbi ilaçlardan ilk bahsedilen yazılı kayıtlar, 20 metre uzunluğunda 110 sayfalık ünlü Ebers papirüsünde kayıtlıdır (Alman Mısır uzmanı Georg Ebers ,1872). Eber papürüsü M.Ö. 1500 yıllarında antik Mısırlı’ların, bitkiler, yapraklar, mineraller ve hayvanlardan elde edilmiş ekstrelerden oluşturduğu yüzlerce tedaviyi içermekteydi. Morfin’in 1805 yılında Almanya’da 23 yaşında bir eczacı tarafından bitki alkaloidinden izole edildiğini biliyoruz, o yıllarda Avrupa’da İsveç, Alman, Fransa ve Belçika kökenli Swede Carl Wilhelm Sheele, Jöns Jacob Berzelius, Carl F. Wilhelm Meissner gibi birçok genç eczacı ve kimyacının hayvan çalışmaları, alkaloid çalışmaları ile birçok yeni ilaçlar geliştirmiştir. Bitkilerle tedavi yapılan 19. yüzyıla kadarki dönem “botanik çağı” olarak bilinmektedir.

1870’lerde Münih’te kimya profesörü olan Justus von Liebig güçlü bir anestezik madde olan sıvı kloroformu (CHCL3) keşfetti. Daha sonra öğrencisi Simpson, sıvı kloroformu (CHCL3) 1872’de İngiltere kraliçesi Victoria’nın doğum ağrılarında kullandı.

1864’te Adolf von Baeyer tarafından sentezlenen barbitüratlar uyku bozukluklarında, anestezik ve antikonvülzan olarak neredeyse çığır açtılar. 1887’de Bayer şirketi, ilk sentetik ilaçları farmakoloji endüstrisüne kattı. Fenasetin, Bayer şirketinin ilk üretimidir. Bu tarihten 10 yıl sonra 1897 de Bayer’in diğer inanılmaz başarısı Aspirin olarak pazarda yerini alan Asetilsalisilik asittir. Bayerden önce 1700li yıllarda, Oxford’da yaşayan din adamı Chipping Norton, Salisilatlar ile ilgili çalışmalar yapmış ve 1765’te salisilatların ateş düşürücü (antipiretik) olarak birçok hastaya iyi geldiğini bir mektup ile İngiliz kraliyet ailesine bildirmiştir.

1900’lü yıllara kadar hastalık çoğunlukla nasıl ortaya çıktığı bilinmeyen bir sistem olarak ele alınmış, tedaviler deneme yanılma yoluyla aynı bulguları taşıyan hastalara verilmiştir.

Modern farmakolojinin temeli, 1900’lü yılların başında Cambridge Üniversitesi fizyoloji biliminde araştırmacı olan John Newport Langley’nin (1852–1925) ilaç etkisinin reseptör teorisine dayanmaktadır. Nikotin ve kürarın iskelet kasındaki etkisini açıklamak için ilk defa alıcı madde (“receptive substance”) terimini kullanmıştır, bu ilaç keşfinde önemli bir aşamadır.

Tarihsel olarak bakıldığında, antibiyotik çağını başlatan keşif Penisilindir ve İskoç bakteriyolog Alexander Fleming tarafından 1928 yılı Eylül ayında ilk antibiyotik olarak ilaç tarihine geçmiştir. Alexander Fleming, Londra’daki St. Mary’s Hastanesi’nde Bakteriyoloji Profesörü olarak çalışmaktaydı. 1970’li yıllara kadar ilaç keşfi, çoğunlukla deney hayvanı modellerinde denenerek ilerlemiştir.

Son yüzyılda gerçekleşen bilimsel keşifler patofizyolojinin ve hastalıkların hücre içi işleyişinin düşünülenden daha karmaşık olduğunu ortaya çıkardı. Bununla birlikte bildiğimiz klasik tedavi yaklaşımlarının, kardiyovasküler, endokrin, nörodejeneratif hastalıklar, kanser, psikiyatri ve infertelite gibi farklı ve çeşitli durumların tedavisi için yetersiz olduğu anlaşıldı. Son yıllarda, tıp dünyasında “inflamasyon” konusu popüler bilimsel konular arasında yer aldı; allerji, otoimmun hastalıklar, glomerülonefritler, hepatit, inflamatuvar barsak hastalıkları ve transplant reddi gibi farklı patolojilerin hemen hepsinde inflamasyonun rolü olduğu anlaşıldı.

Giderek farklılaşan bu bilgilerin ışığında ilaç araştırma ve geliştirme süreci önem kazandı. Yeni ilaç molekülleri geliştirmenin amacı hali hazırda var olan ilaç gruplarından daha güçlü, daha az toksik ve yan etkileri en aza indirilmiş, yararlanımı yüksek tedavi edici bileşikler geliştirmektir.

Bir ilacın keşfi süreci, klinik öncesi araştırmalar ve klinik araştırma fazlarından oluşmaktadır. Bu yüksek riskli süreçlerde onbinlerce molekülden ancak bir tanesi yeni ilaç olarak kullanıma sunulabilmekte ve çok sayıda bileşik bu aşamalardan herhangi birinde elenmektedir.

Klinik öncesi faz çalışmalarının amacı potansiyel kimyasal bileşiğin etkinlik ve güvenilirliğinin insanlarda denenmeden önce değerlendirilmesidir. Bir ilaç adayı madde ile klinik çalışmalara geçmeden önce ilk olarak ilacın etkileyeceği hedefin bulunması gereklidir. Bu hedef genler, epigenetik, proteinler, RNA veya hastalığın patogenezi ile ilgili olmalıdır. Kimyasal madde sentez ve izole edildikten sonra, hücre kültürü düzeyinde (invitro) çalışmalar yapılır. Hücresel düzeyde çalışmalar ve deney hayvanları ile olan çalışmalar (invivo) gerçekleşir.

Deney hayvanları ile yapılan çalışmalar (klinik öncesi) tamamlanınca, klinik çalışmalara başlanır. Klinik çalışma fazlarını kısaca özetlersek:

  • Faz 1: Bu çalışmalar genellikle sağlıklı gönüllülerde yapılır. Denek sayısı 20-80 arasındadır. Bu faz, ortalama 1-1.5 yılda tamamlanır. Bu fazın ana amacı “güvenlilik” verisi elde etmektir.
  • Faz 2: Amaç; ilacın etkinliğinin hastalarda belirlenmesi, yan etki profilinin araştırılması ve doz-cevap verilerinin toplanmasıdır. Çalışmalar hedef hastalığı olan 100-300 hasta gönüllüde yapılır. Bu çalışmalarda genellikle, açık ve çok katı protokoller uygulanır. Bu fazdaki çalışmaların tamamlanması ortalama 2 yılı alır. Bu fazın ana amacı “etkinlik ve güvenlilik”tir.
  • Faz 3: Amaç; ürünün klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta popülasyonunda değerlendirilmesidir. Hedef hastalığı olan 1000-3000 hasta gönüllü bu çalışmalarda yer alır. Çalışmalar genellikle çok merkezli, çok uluslu, randomize ve çift kör olarak planlanır. Klinik çalışmaların bu fazının tamamlanması 3-4 yıl sürer. Bu fazın ana amacı “etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin izlenmesidir.
  • Faz 4: Ortaya çıkan ürün, ilaç olarak kullanılmaya başlandıktan sonra yapılan klinik çalışmalar Faz IV çalışmalar olarak kabul edilir. Bunlara genel olarak “postmarketing surveillance” (pazarlama sonrası izleme) çalışmaları adı verilir. Bu çalışmalar genellikle binlerce gönüllü ile gerçekleştirilir ve uzun yıllar sürebilir. Bu çalışmaların ana amacı “uzun süreli güvenlilik” verilerinin toplanmasıdır. Tüm klinik çalışmalarda “Good Clinical Practice (GCP)” (İyi Klinik Uygulamaları) kurallarına uyulması zorunludur.

İlaç geliştirme sürecinde klinik öncesi çalışmalar ortalama 3-6 yıl, klinik çalışmalar ise ortalama olarak 6-7 yıl arasında sürmektedir. Faz 4 evresi ise pazarlama sonrası izlemedir ve 1.5-2 yıl kadar devam eder. Son aşama olan Faz 4’te, ilaç piyasaya sürülür ve ayrıca ilacın yan etkileri takip edilir. Advers (amaçlanmamış) etki bildirimleri ülkemizde Türkiye Farmakovijilans merkezi (TÜFAM) bildirilmektedir. Ülkemizde ilaç kullanılması ile oluşan advers reaksiyonların izlenmesi, kayıt altına alınması, değerlendirilmesi, arşivlenmesi ve Dünya Sağlık Örgütü Uppsala İlaç İzleme Merkezine bildirilmesi, TÜFAM Farmakovijilans irtibat noktaları ve bunların il sorumluları ile olmaktadır.

Son yıllarda, ilaç keşfi sürecini tamamen yenileyen ve kendi içinde değiştiren yeni bir kavram olan sistemlerin tedavisi çalışmaları öne çıkmaktadır. Bu terim, ilaç ve hedefleri arasındaki etkileşimi hücre içi sistemin tüm parçalarını bütün olarak ele alan ve inceleyen yeni bir alan şeklinde tanımlanabilir. Sistem farmakolojisi yüksek çıktılı biyolojik ve klinik veriyi işleyerek ilaç keşfi ve tedaviyi yönlendirecek mekanistik modeller oluşturmayı amaçlar. Bu amaçla farklı ilaç etkilerinin ve patolojik durumların söz konusu olduğu genetik ve proteomik çalışmaların sonuçlarını kullanır.

İlaç keşfi alanında, artık biyoteknolojik ilaç geliştirme alanındaki projeler ve çalışmalar ön planda yer almaktadır. Biyoteknolojik ilaç, yaşayan moleküllerden üretilebilmektedir ve “etken maddesi niteliğinin ve kalitesinin belirlenmesi için imalat süreci ve kontrolü ile birlikte fizikokimyasal biyolojik testler kombinasyonu gerektiren ve biyolojik bir kaynaktan imal edilmiş ya da ekstre edilmiş ürün” olarak tanımlanır.

Yeni ilaç geliştirme ve ilaç keşfi projeleri sadece farmakoloji alanında değil daha çok makine öğrenmesi, biyofizik, genetik mühendisliği gibi alanları da içermektedir ve böylece özel ve özgün olmaktan çıkıp daha genel sistematik bir bakış açısı kazanmaktadır.

Bu yeni çalışmada, ilaç keşfi ve geliştirilmesi sürecinde hedef belirlemek önceliklidir. Hücresel ve genetik hedef belirlenmesi birinci sıradadır. İkinci olarak, assay geliştirilmesi, kimyasal sentez, invitro çalışmalar, hayvan deneylerinin içeren invivo çalışmalar ve son olarak klinik deneme fazları gelmektedir. Ülkemizde ilaçların ruhsatlandırma işlemleri, 19.01.2005 tarihinde yürürlüğe giren ve en son 2013 yılında güncellenen Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ne göre yapılmaktadır.

Türkiye’de ilaç ruhsatının tarihsel gelişimine bakarsak, TBMM, 2 Mayıs 1920 tarihinde çıkardığı 3 sayılı kanunla “Sıhhiye ve Muavenet-i İçtimaiye Vekaleti”‘ni, yani bugünkü adıyla, Sağlık Bakanlığı’nı kurmuştur. İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, 1936 yılına kadar Hıfzısıhha Dairesi, 1936’dan 1946 yılına kadar ise, Hıfzısıhha İşleri Umum Müdürlüğü’ne bağlı Eczacılık ve Müstahzarlar Şube Müdürlüğü adıyla görev yürüttü.

Kurum, 1946’dan itibaren Eczacılık ve Tıbbi Müstahzarlar Genel Müdürlüğü’ne ve 1982’de ise İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’ne dönüştürüldü. 2 Kasım 2011’de Kanun Hükmünde Kararname ile Sağlık Bakanlığı’nın yapılanmasına ve sağlık sistemine ilişkin köklü değişiklikler yapıldı. Sağlık Bakanlığına bağlı olarak özel bütçeli Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu kuruldu ve 2018’de Cumhurbaşkanlığı Kararnamesi ile adı “İlaç ve Tıbbi Cihaz Genel Müdürlüğü” olarak değiştirildi. Ülkemizde ilaçların ruhsatlandırma işlemleri, 19.01.2005 tarihinde yürürlüğe giren ve en son 2013 yılında güncellenen Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’ne göre yapılmaktadır. İlaç ruhsatlandıktan sonra ilaca ilişkin çalışmalar, değişiklikler, güncellemeler ilacın yaşamı boyunca devam eder (https://www.titck.gov.tr – Bknz: >>> ).

Bir ilaç pazara sunulmadan önce tüm dünyada farmasötik endüstrisini düzenleyen farklı hükümet kurumlarından onay almalıdır. Dünyada en etkili ruhsatlandırma kurumlarından biri Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresidir (FDA, Food and Drug Administration). FDA, ABD’de ilaçların güvenliliğini ve etkililiğini düzenleyen geniş bir yetki alanında sahiptir. FDA’in Amerika dışında Çin, Avrupa, Hindistan ve Latin Amerika ofisleri bulunmaktadır. Avrupa’da ise Avrupa İlaç kurumu (EMA, European medicines agency) ilaçların ruhsat almasında rol alan önemli bir Avrupa Birliği kurumudur.

COVID-19’un antiviral tedavisi ve ilaç geliştirmenin önemi;

Günümüzde ilaç keşfi ve yeni bir molekülün ilaç olarak geliştirilebilmesi (spesifik aşıların ve yeni etkili antivirallerin) konusu büyük önem kazanacaktır. Tarih boyunca, viral enfeksiyonların insan popülasyonuna yıkıcı etkilerini gösteren birçok epidemi yaşanmıştır.

M.S 165-180 ve M.S 251-266 dönemlerinde Roma imparatorluğunu zayıflatan majör epidemilere kızamığın sebep olduğu düşünülmektedir. Çeşitli grip epidemileri ve pandemilerinin yok edici olduğu da bilinmektedir. 1918-1919 yıllarında görülen grip pandemisinden kaynaklı ölümlerin dünya genelindeki sayısının 20 milyondan fazla olduğu tahmin edilmektedir, bu rakam I. Dünya Savaşında ölenlerin sayısından çok daha fazladır. Ayrıca, 1980’lerden bu yana HIV enfeksiyonuna bağlı olarak 36,7 milyon kişinin öldüğü tahmin edilmektedir. 2014-2015 yıllarında ise Afrika kıtasında Ebola ve Lassa hummasından sorumlu ölümcül virüslerden kaynaklı önemli kayıplar yaşanmıştır.

Dünyada küresel olarak hızlı bir yayılım gösteren ve herkesi korkutan virüs enfeksiyonu korona virüsler adı verilen bir aileden gelmekte ve Covid-19 olarak isimlendirilmektedir. Yeni koronavirüs ilk defa 2019 yılının sonuna doğru, Çin’in Wuhan kentinde ortaya çıkan ve tüm dünyada 5 Mayıs 2020 itibariyle 247.000’den fazla insanın ölümüne sebep olan bir pandemidir. Bu tip virüsler hayvandan insana geçip değişime uğrayarak hastalık yapan bir etkene dönüşmektedir.

Bilindiği gibi, antibiyotikler, virüslerin neden olduğu enfeksiyonları önlemek veya tedavi etmek amacıyla kullanılmaz. Yeni koronavirüs için aşı geliştirme çalışmaları başlamıştır.
COVID-19 tedavisi için henüz elimizde geliştirilmiş özgün bir antiviral ilaç yoktur. Antiviral Remdesivir ve eskiden sıtma tedavisinde kullanılan Klorokin’in yeni koronavirüse karşı bir umut olabileceğinden ilk defa söz eden araştırma, hücre kültüründe yapılmıştır. 4 Mayıs 2020 itibari ile de yeni bir antiviral ilaç olan Remdesivir klinik çalışmalardan geçerek FDA tarafından COVID-19 hastalarında acil durum için onaylanmıştır.

Ülkemizde ve tüm dünyada koronavirüs tedavisi için şuanda kullanılan ilaçlar arasında klorokin (chloroquine), hidroksiklorokin (hydroxychloroquine), lopinavir/ritonavir, favipiravir ve remdesivir bulunmaktadır. Nitazoxanide ve ivermectinin de invitro düzeyde virüsü önlediği gözlenmiştir. Bu ilaçlar invitro çalışmalar ve gözlemsel çalışmalara dayalı olarak kullanılmaktadırlar, bununla birlikte COVID-19 tedavisi için araştırma ve geliştirme çalışmaları devam etmektedir.

TÜBİTAK Başkanı Prof. Dr. Hasan Mandal 24 Nisan 2020’deki beyanatında, TÜBİTAK’ın dünyayı saran koronavirüs salgınına karşı çalışmalarını hızlandırdığını, aşı ve ilaç geliştirme projelerini hızla sürdürdüğünü ifade etti. Bu kapsamda, TÜBİTAK desteği ile oluşturulan ‘Covid-19 Türkiye Platformu’ çatısı altında 25 farklı üniversite, 8 kamu araştırma kurumu ve 8 firmadan toplam 225 araştırmacı çalışmalarını yürütüyor.

Dünyada farklı tıp ve ilaç araştırma enstitüleri bulunmaktadır ve bu enstitülerin en önemlileri Almanya’dadır: Paul Ehrlich Enstitüsü, Robert Koch Enstitüsü, Frankfurtta bulunan Max Planck Institute for Brain Research ve Tübingende bulunan Werner Reichardt Centre for Integrative Neuroscience (CIN) diğer adı ile Hertie Enstitüsü gibi özellikle beyin araştırmaları ve yeni ilaç geliştirme konusunda dünyada en değerli enstitüler olarak geçer. Bu enstitülerin adı verilen bilimadamlarının çoğu Nobel bilim ödülü sahibidir.

Burada son cümle, üniversitelerimizdeki araştırma laboratuvarlarının yanı sıra hızla ve özenle ülkemizin ihtiyacı olan alana özgün araştırma enstitülerinin veya araştırma merkezlerinin kurulması gerekliliğidir. Böylece, alanda yetkin araştırmacılar bir arada olacak, kümülatif araştırmacı kitlesi oluşacak ve araştırmalara ayrılan bütçe derli toplu bir merkezde toplanacaktır. Kümülatif araştırma grupları için Yükseköğretim Kurulu Başkanı Sayın Saraç alana özgü yetişmiş 100/2000 Projesi doktoralı 800 araştırmacının bütün bu gruplarda çalışabileceğini Mayıs 2020’de ilan etti. Bu, Türkiye için inanılmaz bir başarıdır. Bu tip konularda başarı, dünya örneğinde görüldüğü gibi alana özgü büyük araştırma merkezlerinden ve buralarda çalışan doktora sonrası araştırmacılar (post-doc) sayesinde gelmektedir. Hükümetler bu tip merkezlere doğrudan fon sağlamaktadırlar.


Kaynaklar:

  1. U.S. National Library of Medicine, Home-Clinical Trials.gov
  2. Titck-Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, www.titck.gov.tr
  3. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus. (2019-nCoV) in vitro Cell Research (2020) 30:269–271; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
  4. Clinical Trial Phases, International Journal of Clinical Medicine, 2014, 05(21):1374-1383, DOI: 10.4236/ijcm.2014.521175
  5. Early drug discovery and the rise of pharmaceutical chemistry. Alan Wayne Jones, Drug Test. Analysis 2011, 3, 337–344
  6. Chapter 4, Systems Pharmacology: An Overview Marc R. Birtwistle, Jens Hansen, James M. Gallo, Sreeharish Muppirisetty, Peter Man-Un Ung, Ravi Iyengar and Avner Schlessinger
  7. The future of drug development: the paradigm shift towards systems therapeutics. Meindert Danhof et al. Drug Discov Today. 2018 Dec;23(12):1990-1995. doi: 10.1016/j.drudis.2018.09.002. Epub 2018 Sep 10.
  8. McKee DL1 et al., Candidate drugs against SARS-CoV-2 and COVID-19. Pharmacol
    Res. 2020 Apr 29:104859. doi: 10.1016/j.phrs.2020.104859.
  9. Duan, Y. (2020). Advance of promising targets and agents against COVID-19 in China, Drug Discov Today, https://doi.org/10.1016/j.drudis.2020.02.011
  10. Schaal, C. (2018). The drug discovery pipeline. Drug Discovery and Development.
  11. Bauchner H(1), Fontanarosa PB(2).Randomized Clinical Trials and COVID-19: Managing Expectations. JAMA. 2020 May 4. doi: 10.1001/jama.2020.8115.
  12. Van Norman GA(1). Limitations of Animal Studies for Predicting Toxicity in Clinical Trials: Part 2: Potential Alternatives to the Use of Animals in Preclinical Trials. JACC Basic Transl Sci. 2020 Apr;5(4):387-397. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.03.010. Epub 2020 Apr 27.

YAZIYI PAYLAŞ


YORUMUNUZ VAR MI?

avatar
Araç çubuğuna atla