Lösemiye Karşı Geliştirlen Yeni Yöntem Kanser Hücrelerini Enerji Krizine Sokarak Öldürüyor!

Akut miyeloid lösemiye (AML) karşı geliştirilen yeni bir tedavi yaklaşımı, kanser hücrelerinin enerji üretimini bozarken metabolik aktivitelerini yükselterek hücreleri ölümcül bir strese sürüklüyor. AcTor adlı molekülün proteazom inhibitörü ixazomib ile kombinasyonu, yapılan ilk denemelerde AML yükünü önemli ölçüde azaltırken, hastalığın tekrarlamasından sorumlu lösemik kök hücrelere karşı da etkili oldu. Araştırmacılar bu yaklaşımı ‘gaza ve frene aynı anda basmak’ benzetmesiyle açıklıyor. Yöntem, tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu TP53 mutasyonlu ve ilaca dirençli AML modellerinde de etkinliğini korudu.

İsveç’teki Göteborg Üniversitesi ile ABD’deki Case Western Reserve Üniversitesi öncülüğünde yürütülen araştırmada, akut miyeloid lösemi hücrelerinin strese karşı kullandığı önemli bir savunma mekanizması hedef alındı. Molecular Cancer dergisinde yayımlanan çalışmada araştırmacılar, AcTor adını verdikleri yeni molekülü ixazomib ile birlikte kullandıklarında lösemi hücrelerinde güçlü ve sinerjik bir antitümör etki ortaya çıktığını saptadılar.

Yeni Geliştirilen Yöntem Kanser Hücrelerini Bağışıklık Sistemi İçin Görünür Hale Getirerek Yok Ediyor

Kanser hücrelerinin ‘fren mekanizması’ devre dışı bırakılıyor

Hücre büyümesi, protein sentezi ve enerji metabolizmasının temel düzenleyicilerinden biri olan mTORC1, normal koşullarda hücrenin ihtiyaçlarına göre metabolik aktiviteyi ayarlar. Kanser hücreleri ise kemoterapi veya başka bir hücresel stres altında mTORC1 aktivitesini azaltarak enerji tüketimini düşürebiliyor ve böylece kanser hücresi hayatta kalabiliyor.

Araştırmacılar bu koruyucu yanıtı tersine çevirmek için TSC2 proteinini hedefleyen AcTor molekülünü geliştirdi. AcTor, TSC2’nin mTORC1 üzerindeki baskılayıcı etkisini azaltarak hücrenin metabolik aktivitesinin yüksek kalmasını sağlıyor. Aynı anda uygulanan ixazomib ise proteazom sistemini bozarak hücre üzerinde yoğun stres oluşturuyor. Sonuçta lösemi hücresi, enerji üretimi çökerken metabolik faaliyetlerini sürdürmeye zorlanıyor. Bu mekanizma, ‘gaza ve frene aynı anda basmak’ etkisi göstererek kanser hücresinin kendi kendisini tahrip etmesine yol açıyor.

Ixazomibin etkisini 15 kattan fazla artırdı

Altı farklı AML hücre hattında gerçekleştirilen deneylerde AcTor ile ixazomib arasında güçlü bir sinerji gözlendi. MV4-11 lösemi hücrelerinde AcTor eklenmesi, ixazomibin sitotoksik etkisini 15 kattan fazla artırdı. Hastalardan alınan primer AML hücreleri üzerinde yapılan ex vivo deneylerde de kombinasyonun daha güçlü hücre öldürücü etki gösterdiği saptandı.

Akciğer kanserini önlemede yeni hedef: Kaspaz-1 inhibitörleri tümör gelişimini baskılıyor

Mekanizma incelendiğinde kombinasyonun mitokondrilerin solunum kapasitesini neredeyse tamamen çökerttiği, mitokondriyal membran potansiyelini ortadan kaldırdığı ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesine yol açtığı görüldü. Bu ağır enerji krizi sonucunda lösemi hücrelerinde apoptoz, yani programlanmış hücre ölümü tetiklendi.

Lösemik kök hücreleri de hedef aldı

Tedavinin önemli bulgularından biri, hastalığın tekrarlamasında kritik rol oynayan lösemik kök hücreler üzerindeki etkisiydi. Hastadan elde edilen AML hücrelerinin aktarıldığı fare modellerinde AcTor ve ixazomib kombinasyonu hem lösemik blastları hem de CD34 pozitif/CD38 negatif lösemik kök hücre popülasyonunu belirgin biçimde azalttığı saptandı.
Üç haftalık tedavi sonrasında AML hücreleri çok düşük düzeylere geriledi. Tedavi kesildikten sonra hastalık yeniden ortaya çıktığında aynı kombinasyon tekrar uygulandı ve etkisinin sürdüğü görüldü. Bu sonuç, tedavinin gelişen ilaç direncine rağmen etkili olabileceğini düşündürüyor.

TP53 mutasyonlu AML’de dikkat çekici sonuç

Araştırmacılar yöntemi, özellikle kötü prognozla ilişkili TP53 mutasyonu taşıyan AML modellerinde de test etti. TP53 mutasyonlu hasta kaynaklı ksenogreft modelinde AcTor/ixazomib tedavisi etkinliğini korudu ve çalışmada karşılaştırılan desitabin-venetoklaks kombinasyonundan daha iyi sonuç verdi. Altı haftalık AcTor/ixazomib tedavisinden sonra hayatta kalan dokuz farenin yedisinde tümör yükü yüzde 2’nin altına inerken, bazı hayvanlarda saptanabilir AML hücresi kalmadı.

Kanser ve Genetik Hastalıkların Tedavisinde Yeni Dönem: Nanopartiküller ile Gen Transferi

Tedavi yanıtını gösteren yeni bir biyobelirteç olabilir

Çalışmada ayrıca AcTor/ixazomib tedavisinin ADM2 (adrenomedullin 2) adlı salgılanabilir bir proteinin üretimini artırdığı saptandı. Tedavi edilen farelerin serumunda ADM2 düzeylerinin yükselmesi, bu proteinin ileride tedavi yanıtını izlemek için biyobelirteç olarak kullanılabileceğini düşündürüyor. Araştırmanın yürütücülerinden Göteborg Üniversitesi Öğretim Üyesi Prof. Leif Eriksson, yöntemin sağlıklı kan hücrelerine zarar vermediğini ve farelerde belirgin organ toksisitesi saptanmadığını belirtiyor.

Ancak araştırmacılar, elde edilen bu başarılı sonucun daha geniş modellerde doğrulanması gerektiğini vurguluyor. Ayrıca AcTor’un tek başına kullanılmasının uygun olmadığının altını çiziyor. Molekül tek başına mTORC1 aktivitesini artırdığı için bazı deneylerde hastalık ilerlemesini hafifçe hızlandırdı. Antitümör etki, AcTor’un ixazomib gibi bir proteazom inhibitörüyle birlikte kullanılmasına dayanıyor. Bu yeni yaklaşım ile ilgili çalışmalar yakında daha kapsamlı preklinik doğrulama aşamasına taşınacak. İnsanlarda güvenlilik ve etkinliğin gösterilebilmesi için ise biraz daha beklemek gerekecek.

Yeni Nesil Nanoterapi İlaca Dirençli Kanser Hücrelerini Başarıyla Yok Etti!

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör