Medikal Akademi

Metastatik kanserlerde hedefe yönelik tedavi seçenekleri artıyor

Yazan Dr. Deniz Türkoğlu

Kategori: Onkoloji, Tedavi Rehberleri, Üye Yazıları Print

Paylaş

Tweetle

Paylaş

1 Paylaşım

Son yıllara kadar kanserin sistemik tedavisinin tümör hücrelerine spesifik olmayan ilaçlarla yapıldığını ve bu durum ciddi yan etkilere neden olduğunu söyleyen Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Kadri Altundağ, yakın zaman önce malignant transformasyona yol açan mekanizmaların anlaşılmasıyla ve karsinogenezde etkili moleküllerin keşfedilmesiyle ‘hedefe yönelik’ tedavilerin kullanılmaya başlandığını ve bu yeni tedaviler kanser tedavisinde çığır açtığını belirtiyor. Meme Kanseri Konferansı ve Ulusal Meme Kanseri Konsensus Toplantısı’nda ‘Metastatik hastalıkta hedefe yönelik tedavi’ başlıklı bir sunum yapan Prof. Dr. Kadri Altundağ’ın sempozyum kitabında yer alan sunumunu hekim arkadaşların dikkatine sunmak istiyorum:

Metastatik hastalıkta hedefe yönelik tedavi

Prof. Dr. Kadri Altundağ, Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Medikal Onkoloji Bilim Dalı

Son yıllara kadar kanserin sistemik tedavisi tümör hücrelerine spesifik olmayan hedeflere yönelik si-totoksik ajanlarla yapılmaktaydı. Bu durum çok geniş yan etkilere yol açmaktaydı. Son yıllarda malignant transformasyona yol açan mekanizmaların daha iyi anlaşılmasıyla ve karsinogenezde etkili moleküllerin keşfedilmesiyle bu moleküllere karşı geliştirilen “hedefe yönelik” tedaviler uygulanmaya başlandı ve bu yeni tedaviler kanser tedavisinde yeni bir çığır açtı. Buna karşılık çoğu tümörde çeşitli sinyal ileti yollarındaki etkileşimin (cross-talk) tesbit edilmesiyle, yalnızca bir sinyal ileti yolunun bloke edilmesinin yeterli olamayacağı görüldü. Tek bir hedefe yönelik ajanla tedavi edilen hastalarda zaman içinde alternatif sinyal ileti yollarının aktivasyonuna bağlı olarak farmakolojik direnç gelişmektedir. Son yıllarda hem tümöre ve hem de tümörün mikro-çevresindeki moleküllere yönelik multi-target ajanlar geliştirilmektedir.

Trastuzumab

The HER-2 / neu proteini bir tirozin kinaz inhibitörü olup meme kanserlerinin %25-%30’unda ekspresyonu artmıştır. HER-2 /neu aşın ekspresyonu gösteren tümörlerin seyri daha kötüdür [1,2]. Bu hastalar HER-2 yi hedefleyen ilaçlara (trastuzumab, lapatinib) adaydır. Trastuzumab, kimerik monoklonal antikordur ve HER-2 proteinini hedef alır ve metastatik meme kanserinde (MMK) HER-2 proteinine yönelik FDA tarafından onaylı ilk monoklonal antikordur. Trastuzumabm MMKTi hastalarda kullanılmaya başlaması bu hastalığın doğal seyrini değiştirmiştir. MMK’li hastalarda yapılan bir çalışmada, trastuzumab tedavisi alan HER2 (+) hastaların prognozunun HER2 (-) hastalardan daha iyi olduğu görülmüştür. [3].

MMK’li hastqlarda trastuzumab monoterapinin (4 mg/kg yükleme dozunu takiben 2 mg/kg haftalık) kullanıldığı bir çalışmada, objektif cevap oranı %15 bulunurken tam cevap veya parsiyel cevap gösteren hastalarda medyan cevap süresi 9.1 ay olarak rapor edilmiştir. Kardiyak disfonksiyon en sık görülen yan etki olurken, %5 sıklıkta görülmüştür [4]. Trastuzumab tek başına veya taksanlarla [5,6], kapesitabinle [7], vi-norelbinle [8] veya platin bileşikleriyle [9] kullanılabilmektedir. Trastuzumabm anthrasiklinlerle kullanılması yüksek kardiotoksisite riski yüzünden kaçınılmalıdır [10]. Trastuzumabm lapatinib, pertuzumab veya bevacizumab ile kombinasyonu halen klinik çalışmalarda araştırılmaktadır.

Bevacizumab

Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) endo-tel proliferasyonunu ve migrasyonunu uyarır ve en-dotel apoptozunu inhibe eder. VEGF ayrıca hücre dışı matriksi şekillendiren proteinazları indükler ve vasküler permeabiliteyi artırarak vazodilatasyona yol açar [11]. Bevacizumab vasküler endotelyal faktör-A (VEGF-A)’ya karşı geliştirilen rekombinant monoklonal bir antikordur. Monoterapiyle sağlanan %9 cevap oranından sonra antrasiklin ve taksan tedavileri almış MMKTi hastalarda yapılan bir çalışmada bevacizumab’m ka-pesitabine eklenmesi, objektif cevap oranını artırdığı görülmüştür (%9.1 vs. %19.8, P=0.001). Fakat bevacizu-mabm bu katkısı progresyonsuz sağkalıma (PFS) (4.2 vs. 4.9 ay) ve genel sağkalıma (15.1 vs. 14.5 ay) olumlu olarak yansımamıştır [12]. MMKTi hastalarda bevacizu-mabın kapesitabinle kombine edilerek birinci basamak tedavide kullanıldığı diğer çalışmada ise progresyona kadar geçen süre 5.7 ay bulunmuştur. Fakat bu sonuç kapesitabinin tek başına kullanıldığı birinci basamak tedavisinde elde edilen sonuçlardan farklı değildir. Bu yüzden bu kombinasyon tercih edilen bir kombinasyon olarak kabul görmemiştir [13]. ECOG 2100 çalışmasında bevacizumab paklitaksel ile birlikte MMK’de birinci basamak tedavide kullanılmıştır. Bu kombinasyonla tek başına paklitaksele göre anlamlı cevap oranları (%36.9 vs %21.2, p<0.001) ve daha uzun süreli progresyonsuz sağkalım (11.8 vs 5.8 ay, p<0.001) elde edilmiştir. Buna karşılık iki grup arasında genel sağkalım benzerlik göstermiştir (medyan 26.7 vs. 25.2 ay, p=0.16). Grad 3 veya 4 hipertansiyon, proteinüri, başağrısı ve sereberovasküler iskemi bevacizumab grubunda daha fazla bulunmuştur [14]. Bu çalışma sonucuna göre, bevacizumabın pakli-taksel ile kombinasyonu MMK’nin birinci basamak tedavisinde FDA den onay almıştır. Docetaxel MMK’nin tedavisinde faz II çalışmada bevacizumab ile birlikte kullanılmıştır. Toplam cevap oranı %52 bulunurken, medyan PFS 7.5 aydır [15]. Faz III bir çalışma olan AVA-DO çalışmasında MMK’nin birinci basamak tedavisinde bevacizumab docetaxel ile kombine edilmiştir. Cevap oranlan ve PFS tek başına docetaxel koluna göre anlamlı olarak uzamıştır. [16]. Nab-paclitaxel standard pakli-taksele göre daha az toksik bir ajandır. Nab-paclitaxel ve bevacizumab kombinasyonu da MMK’de kullanılmıştır. Daha önceden yoğun tedavi almış MMK’li hastalarda nab-paclitaxel (80-125 mg/m2 haftalık veya 170-200 mg/m2 iki haftada bir) ve bevacizumab (10 mg/ kg 2 haftada bir) kombinasyonuyla 3 hastada tam cevap CR (%11) ve 13 hastada parsiyel cevap (%48) ve toplamda %59 toplam cevap elde edilmiştir [17]. Randomize kontrollü çalışmaların analizinin yapıldığı 1745 hastanın dahil edildiği bir çalışmada bevacizumab +kemoterapi kombinasyonuyla %4.4 vakada arteryel tromboemboli gözlenirken, tek başına kemoterapi alanlarda bu oran %1.9 olarak rapor edilmiştir [18].

Sunitinib ve Sorefenib

Sunitinib oral çok hedefli tirozin kinaz inhibitör-dür. Vasküler endotelyal faktör reseptörünü (VEGFR), platelet-derived growth factor reseptörünü, stem celi factor reseptörünü (KIT) ve koloni stimule edici faktor-1 reseptörünü inhibe eder. Faz II çalışmada daha önceden antrasiklin ve taksan kullanmış MMK’li hastalarda sunitinib ile %11 toplam cevap oranı bildirilmiştir. Ayrıca %5 hastada da hastalık 6 aydan daha fazla stabil kalmıştır. Progresyonsuz ve genel sağkalım sırasıyla 10 ve 38 hafta bulunmuştur. Cevaplar özellikle tripl negatif ve trastuzumab ile tedavi edilmiş HER-2 pozitif hastalarda görülmüştür. En sık görülen yan etkiler yorgunluk, bulantı, ishal, mukozit ve anoreksi olmuştur [19]. MMK’de sunitinib ile taksanların kombine edildiği çalışmalar devam etmektedir. Daha önceden tedavi görmüş MMK’li hastalarda sorefenib ile de benzer şekilde cevap oranları elde edilmiştir [20].

Lapatinib

Lapatinib (Tykerb®) oral dual tirozin kinaz inhibi-törüdür ve hem epidermal büyüme faktör reseptörünü (EGFR / ErbBl) hem de HER2 / ErbB2’yi inhibe eder [21 ]. Daha önce tedavi görmemiş HER-2 pozitif MMK’li hastalarda lapatinib monoterapisiyle toplam cevap oranı %24 bulunmuştur ve %31 hastada klinik yarar sağlanmıştır. Medyan cevap süresi 7.9 hafta iken, 4 ve 6. aylarda PFS sırasıyla %63 ve %43 olarak rapor edilmiştir [22].

înflamatuar meme kanserlerinde lapatinib monoterapi-nini kullanıldığı diğer bir faz II çalışmasında özellikle HER-2 pozitif kohortta %50 cevap oranı elde edilmiştir [23]. Geyer ve arkadaşlarının [24] yaptıkları ilk faz III çalışmada daha önceden antrasiklin, taksan ve trastuzumab tedavisi almış ve progrese olan HER-2 pozitif MMKli hastalarda kapesitabin ile kapesitabin+lapatinib karşılaştırılmıştır. Kombine kolda medyan PFS 37 hafta iken kapesitabin kolunda 18 hafta olarak rapor edilmiştir (P = 0.000045). Toplam cevap oranı kombinasyon kolunda %23 iken monoterapi kolunda %14 tür (P = 0.113). İlginç olarak kombinasyon kolunda daha az oranda santral sinir sistemi metastazı görülmüştür (11 vs. 4). Fakat bu istatiksel olarak anlamlı değildir (P = 0.10). Bu çalışmayla FDA lapatinib + kapesitabin kombinasyonunun kullanımı daha önceden antrasiklin, taksan ve trastuzumab tedavisi almış ve progrese olan HER-2 pozitif MMK’li hastalarda onaylamıştır. 2000 civarında lapatinib tedavisi almış hastaların retrospektif analizinde yalnızca %1.7 hastada sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlarında düşme gözlenirken, %0.2 hastada kalp yetmezliği bulguları görülmüştür [25].

Pertuzumab

Pertuzumab (Omnitarg®) yeni HER2-spesifik, recombinant, humanize monoklonal antikordur. Pertuzumab HER2/HER2 homodimer ve HER2/HER1 ve HER2 / HER3 heterodimer formasyonlarım inhibe eder. Böylece hem HER2 ekspresyonu olan hem de olmayan tümör hücrelerin alt sinyal ileti yollarını inhibe eder [26]. Progrese olan MMK’li düşük HER2 ekspresyonu gösteren ve antrasiklin tedavisi almış olan 78 hastanın 6 smda (%7.7) cevap gözlenmiş veya 6 aydan uzun süre stabil hastalık sağlanmıştır [27]. Monoterapiyle sağlanan sınırlı aktivite nedeniyle kombinasyon tedavilerine yönelinmiştir. Xenograft çalışmaları pertuzumab ile trastuzumab arasında komplementer bir ilişki olduğunu göstermiştir [28]. Bir faz II çalışmada, HER-2 pozitif ve en az 3 basamak tedavi almış ve trastuzumab altında progresyon gösteren 33 hastanın 6’smda (1 tam cevap, 5 parsiyel cevap) cevap gözlenmiştir. [29]. Bu çalışmalar sonucunda, çeşitli faz II-III çalışmalarda pertuzumabın neoadjuvan, adjuvan ve metastatik tedavideki etkinliği araştırılmaktadır. meme-kanseri-konferansi-2008

Kaynaklar

Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A,McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science, 1987. 235(4785): 177-82.
Hynes NE. Amplification and overexpression of the erbB-2 gene in human tumors: its involvement in tumor development, significance as a prognostic factor, and potential as a target for cancer therapy. Semin Cancer Biol, 1993. 4(1): 19-26.
Dawood SS, Kristine B, Hortobagyi GN,Giordano SH. Prognosis of women with stage IV breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: An institutional based review. J Clin Oncol, 2008: Abstract no: 1018.
Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol, 1999. 17(9): 2639-48.
Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol, 2005. 23(19): 4265-74.
Gori S, Colozza M, Mosconi AM, et al. Phase II study of weekly paclitaxel and trastuzumab in anthracycline- and taxane-pretreated patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Br J Cancer, 2004. 90(1): 36-40.
Schaller G, Fuchs I, Gonsch T, et al. Phase II study of capecitabine plus trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 overexpressing metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines or taxanes. J Clin Oncol, 2007. 25(22): 3246-50.
Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al. Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol, 2003. 21(15): 2889-95.
Pegram MD, Pienkowski T, Northfelt DW, et al. Results of two open-label, multicenter phase II studies of docetaxel, platinum salts, and trastuzumab in HER2-positive advanced breast cancer. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(10): 759-69.
Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001. 344(11): 783-92.
Ferrara N,Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev, 1997. 18(1): 4-25.
Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al., Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2005. 23(4): 792-9.
Sledge G, Miller K, Moisa C,Gradishar W. Safety and efficacy of capecitabine plus bevacizumab as first-line in metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2007. 25(18S): Abstract no: 1013.
Miller K, Wang M, Gralow J, et al., Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2007. 357(26): 2666-76.
Ramaswamy B, Elias AD, Kelbick NT, et al. Phase II trial of bevacizumab in combination with weekly docetaxel in metastatic breast cancer patients. Clin Cancer Res, 2006. 12(10): 3124-9.
Miles D, Chan A, Romieu G, et al. Randomized, double-blind, placebo controlled, phase III study of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer (mBC): AVADO. J Clin Oncol, 2008: Abstract no: 1011.
Danso MA, Blum JL, Robert NT, et al. Phase II trial of weekly nab-paclitaxel in combination with bevacizumab as first-line treatment in metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2008.
Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst, 2007. 99(16): 1232-9.
Burstein HJ, Elias AD, Rugo HS, et al. Phase II study of sunitinib malate, an oral multitargeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol, 2008. 26(11): 1810-6.
Bianchi GV, Loibl S, Zamagni C, et al. Phase II multicenter trial of sorafenib in the treatment of patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2008.
Bilancia D, Rosati G, Dinota A, Germano D, Romano R.Manzione L. Lapatinib in breast cancer. Ann Oncol, 2007. 18 Suppl 6: vi26-30.
Gomez HL, Doval DC, Chavez MA, et al. Efficacy and safety of lapatinib as first-line therapy for ErbB2-amplified locally advanced or metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2008. 26(18): 2999-3005.
Johnston S, Trudeau M, Kaufman B, et al. Phase II study of predictive biomarker profiles for response targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) in advanced inflammatory breast cancer with lapatinib monotherapy. J Clin Oncol, 2008. 26(7): 1066-72.
Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2006. 355(26): 2733-43.
Perez E, Byrne J, Hammond I, et al. Cardiac safety experience in 3127 patients treated with lapatinib. Ann Oncol, 2006. 17(Suppl9): ix70: Abstract 1420.
Agus DB, Akita RW, Fox WD, et al. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth. Cancer Cell, 2002. 2(2): 127-37.
Cortes J, Baselga J, Kellokumpu-Lehtinen P, et al. Open label, randomized, phase II study of pertuzumab (P) in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) with low expression of HER2. J Clin Oncol, 2005.
Arpino G, Gutierrez C, Weiss H, et al. Treatment of human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer xenografts with multiagent HER-targeted therapy. J Natl Cancer Inst, 2007. 99(9): 694-705.
Gelmon KA, Fumoleau P, Verma S, et al. Results of a phase II trial of trastuzumab (H) and pertuzumab (P) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) who had progressed during trastuzumab therapy. J Clin Oncol, 2008.