Osteoporoza Karşı Yeni Hedef: GPR133 Aktivasyonu Kemik Kaybını Tersine Çevirdi!

Bilim insanları, kemik oluşumunu artırırken kemik kaybını da azaltabilen yeni bir moleküler mekanizma keşfetti. Farelerde yapılan deneylerde GPR133 adlı reseptörün AP503 isimli molekülle aktive edilmesinin kemik yoğunluğu ve dayanıklılığını güçlendirdiği saptandı. Araştırmacılar, yeni keşifle birlikte başta osteoporoz olmak üzere pek çok kemik sağlığı sorunu için etkili tedavilerin geliştirilebileceğini belirtiyor.

Osteoporoz, kemik mineral yoğunluğunun azalması ve kemik mikro yapısının bozulması sonucu kırık riskinin arttığı önemli bir halk sağlığı sorunudur. Özellikle yaşlılarda ve menopoz sonrası kadınlarda sık görülen hastalık, çoğu zaman kırık gelişene kadar belirti vermediği için “sessiz hastalık” olarak da tanımlanır.

D vitamini eksikliği hem osteoporoz hem de erken menopoz için ciddi bir risk faktörü

Leipzig Üniversitesi öncülüğünde yürütülen ve Signal Transduction and Targeted Therapy dergisinde yayımlanan yeni araştırma, kemik metabolizmasını düzenleyen GPR133/ADGRD1 adlı hücre yüzeyi reseptörünün osteoporoz tedavisinde yeni bir hedef olabileceğini gösteriyor.

GPR133 eksikliği kemikleri zayıflatıyor

GPR133, hücrelerin çevreden gelen mekanik ve biyokimyasal sinyalleri algılamasına yardımcı olan adezyon tipi G proteinine bağlı reseptörler ailesinin bir üyesi. Daha önce yapılan genetik çalışmalarda GPR133 varyantlarının insanlarda kemik mineral yoğunluğu ve boy uzunluğu ile ilişkili olduğu gösterilmişti.

Yeni araştırmada bilim insanları, GPR133 geninin tamamen veya osteoblast öncüllerinde özel olarak devre dışı bırakıldığı fareleri inceledi. Reseptör eksikliği olan hayvanlarda kortikal kemik kalınlığının, kemik hacminin ve kemik mineral yoğunluğunun azaldığı görüldü. Bu farelerde ayrıca kemiklerin mekanik dayanıklılığı da önemli ölçüde gerilemişti.

Araştırmacılar bu etkinin temelinde kemik yapan osteoblastların işlevlerinin bozulmasının bulunduğunu belirledi. Osteoblast aktivitesindeki azalma aynı zamanda kemiği parçalayan osteoklastların aktivitesini artırarak kemik yapımı ile yıkımı, arasındaki dengeyi kemik kaybı lehine değiştirmişti.

Osteoporoza bağlı kırık sayısı inme, kalp krizi ve meme kanserinin toplamından fazla

AP503 kemik yapımını yeniden hızlandırdı

Araştırmanın en dikkat çekici bölümünde GPR133’ü seçici olarak aktive eden AP503 adlı küçük molekül test edildi. Molekül, daha önce bilgisayar destekli sanal tarama yöntemiyle GPR133 için güçlü ve özgül bir agonist olarak tanımlanmıştı.

AP503 verilen sağlıklı farelerde osteoblast ve osteosit sayısı artarken osteoklast sayısı azaldı. Mikro-BT incelemelerinde kemik hacmi, trabekül sayısı ve trabekül kalınlığında anlamlı artış saptandı. Üç noktalı eğme testleri ise oluşan kemiğin mekanik strese karşı daha dayanıklı olduğunu gösterdi.

Deneylerde AP503, farelere dört hafta boyunca günlük 2 mg/kg dozunda uygulandı. GPR133 geni tamamen devre dışı bırakılmış farelerin AP503’e yanıt vermemesi ise molekülün etkisinin doğrudan bu reseptör üzerinden gerçekleştiğini destekledi.

Osteoporoz modelinde kemik kaybı tersine çevirildi

Araştırmacılar daha sonra tedaviyi menopoz sonrası osteoporozu taklit etmek amacıyla yumurtalıkları cerrahi olarak çıkarılan dişi farelerde test etti. Bu hayvanlarda beklendiği gibi kemik hacmi, kemik mineral yoğunluğu, kortikal kalınlık ve trabekül sayısı belirgin şekilde azalmıştı.

Osteoporoza neden olan hastalıklar ve ilaçlar nelerdir? Korunma yöntemleri

Dört haftalık AP503 tedavisi sonrasında osteoporoza bağlı değişikliklerin büyük bölümü önemli ölçüde geriledi. Kemik parametreleri sağlıklı kontrol hayvanlarının değerlerine yaklaştı. Osteoblast, osteosit ve osteoklast sayılarındaki bozukluklar tersine döndü; kemiklerin mekanik dayanıklılığı belirgin şekilde iyileşti.

Egzersizle birlikte etkisi daha da güçlenebilir

Çalışma, GPR133’ün aynı zamanda mekanik kuvvetlere duyarlı olduğunu gösterdi. Farelerde egzersiz ile AP503 birlikte uygulandığında kemik oluşumundaki artışın her iki müdahalenin tek başına oluşturduğu etkiden daha güçlü olduğu saptandı. Araştırmacılar bu bulgunun, GPR133’ün kemiğin fiziksel aktiviteye verdiği yanıtın önemli bileşenlerinden biri olabileceğini ileri sürüyor.

Hücresel düzeyde GPR133 aktivasyonu, cAMP bağımlı β-katenin sinyal yolunu harekete geçirerek osteoblastların farklılaşmasını ve kemik matriksi üretmesini destekliyor. Aynı mekanizma osteoprotegerin düzeylerini artırarak RANKL aracılı osteoklast aktivasyonunu da baskılıyor. Böylece sistem hem yeni kemik oluşumunu artırıyor hem de kemik yıkımını sınırlandırıyor.

Kemik ve kas kaybına karşı çift yönlü potansiyel

Araştırmanın başyazarı Prof. Dr. Juliane Lehmann, GPR133’ün aktive edilmesinin daha önce iskelet kasında da güçlenmeyle ilişkilendirildiğine dikkat çekerek, hem kemik hem kas dokusunu etkileyebilen bir yaklaşımın yaşlılardaki kemik kaybı sorunu için önemli bir tedavi seçeneği olabileceğini vurguladı.

Osteoporoz (kemik erimesi) nedir? Nedenleri, belirtileri ve tedavisi

Bununla birlikte AP503 henüz deneysel bir molekül ve mevcut sonuçlar hücre kültürleri ile fare modellerinden elde edilmiş durumda. İnsanlarda etkinliği, uygun dozu, uzun dönem güvenliği ve olası yan etkileri henüz bilinmiyor. Ancak yakında başlaması beklenen insan deneyleri yaşlılar için en önemli sağlık sorunlarından bir olan osteoporoz ve kemik kaybına karşı çok etkili tedavi seçeneği haline gelebilir.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör