Kanserin İlaç Direncini Kırabilecek Yeni Molekül: CS18 Tümörlerin Savunma Ağını Hedefliyor

Kanser tedavisindeki en önemli sorunlardan birisi olan ilaç direncine karşı yeni geliştirilen CS18 adlı molekül, kanser hücrelerinin birden fazla hayatta kalma mekanizmasını aynı anda tahrip ediyor. Baylor College of Medicine araştırmacıları tarafından geliştirilen yeni molekül, kanser hücrelerinin hayatta kalma mekanizmasını yöneten TopBP1 proteinini hedef alıyor. Araştırmanın ilk bulguları CS18’in hayvan çalışmalarında PARP inhibitörlerinin etkisini güçlendirdiğini, osimertinibe dirençli akciğer kanseri hücrelerini tedaviye duyarlı hale getirdi ve tümör büyümesini baskıladığını gösteriyor.

Kanserde hedefe yönelik tedaviler başlangıçta oldukça etkili olabilse de tümör hücreleri zaman içinde alternatif sinyal yollarını devreye sokarak tedaviden kaçabiliyor. Science Advances dergisinde yayımlanan yeni araştırma, tek bir kanser yolunu bloke etmek yerine, birden fazla kanser direnç mekanizmasının kesiştiği merkezi bir noktayı hedeflemenin bu sorunun aşılmasına yardımcı olabileceğini gösteriyor.

Kanserde Tedaviye Direncin Anahtarı: Ölümden Kaçabilen Dare Hücreleri Hasarlı Dokuyu Yeniliyor

Araştırmanın merkezinde, hücrelerde DNA hasarı, çoğalma ve kanserle ilişkili çeşitli sinyal ağlarını düzenleyen TopBP1 (topoisomerase IIβ-binding protein 1) bulunuyor. TopBP1’in özellikle agresif kanserlerde yüksek düzeyde bulunduğu biliniyor.

Kanser hücrelerinin ‘kontrol merkezi’ hedef alındı

TopBP1, dokuz BRCT bölgesine sahip çok işlevli bir iskele proteini. Araştırmacılar özellikle BRCT7/8 adı verilen bölgeye odaklandı. Çünkü bu bölge, kanser gelişimi ve tedavi direncinde rol oynayan E2F1, mutant p53, MIZ1, PLK1 ve CIP2A gibi çok önemli bir proteinle etkileşime giriyor.

Ekip, bilgisayar destekli moleküler tarama ve yapı-aktivite ilişkisi analizlerini kullanarak çok sayıda bileşiği değerlendirdi. İlk olarak 3B6 adlı bir molekül belirlendi, ardından bunun onlarca türevi sentezlendi. Çalışmalar sonunda CS18, TopBP1’in BRCT7/8 bölgesini güçlü ve seçici şekilde hedefleyen en etkili adaylardan biri olarak öne çıktı. Molekülün BRCT7/8’e bağlanmayı engelleyebildiği gösterildi.

MYC baskılandı, kanser hücrelerinde ölüm mekanizmaları aktive oldu

Deneylerde CS18’in kanser hücrelerinin büyüme ve hayatta kalmasında kritik rol oynayan MYC sinyalini baskıladığı, E2F1 aracılı programlanmış hücre ölümünü yeniden aktive ettiği ve hücre bölünmesini bozarak “mitotik katastrofa” yol açtığı saptandı.

Kanser Hücrelerinin Saklanma Mekanizması Aydınlatıldı: Tümör Hücreleri İmmünoterapiden Kaçamayacak

CS18 molekülünün; üçlü negatif meme kanseri, over kanseri, akciğer adenokarsinomu, skuamöz hücreli akciğer kanseri ve akut miyeloid lösemi hücrelerinde antitümör aktivite gösterdiği belirlendi. Çeşitli kanser hücre dizilerinde büyümeyi engelleyen konsantrasyonlar yaklaşık 0,15 ile 0,67 mikromolar arasında değişirken, araştırmacılar normal bronş epitel hücreleri ve transforme olmamış karaciğer hücrelerinde aynı düzeyde sitotoksisite saptamadı.

PARP inhibitörlerinin etkisini güçlendirdi

Araştırmanın dikkat çekici bulgularından biri de CS18’in mevcut kanser ilaçlarıyla birlikte kullanıldığında gösterdiği güçlü etkiydi. Meme ve over kanseri hücrelerinde CS18; talazoparib, rucaparib ve veliparib gibi PARP inhibitörleriyle birlikte uygulandığında tek başına tedavilere kıyasla hücre ölümünü çok ciddi oranda artırdı. Kombinasyon analizlerinde bu ilaçlarla CS18 arasında sinerjik etkileşim saptandı.

Osimertinib direnci geri çevrilebildi

Araştırmacılar ayrıca EGFR mutasyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanserinde kullanılan osimertinibe karşı gelişen direnç mekanizmasını inceledi. Laboratuvarda üç aydan uzun sürede osimertinibe dirençli hale getirilen H1975 akciğer kanseri hücrelerinde TopBP1 düzeyinin ve MYC tarafından düzenlenen bazı genlerin giderek arttığı görüldü. CS18 eklendiğinde ise dirençli hücrelerin osimertinibe duyarlılığı önemli ölçüde yeniden arttı.

Lösemiye Karşı Geliştirlen Yeni Yöntem Kanser Hücrelerini Enerji Krizine Sokarak Öldürüyor!

CS18 ve osimertinib kombinasyonu MYC, RAD51 ve Cyclin D1 gibi tümör hücrelerinin hayatta kalmasını destekleyen molekülleri baskılarken, apoptotik hücre ölümünü artırdı. Benzer sinerjik etki EGFR mutasyonlu diğer akciğer kanseri hücrelerinde de gözlendi.

Hasta kaynaklı tümör modellerinde de etkili oldu

CS18’in etkisi yalnızca hücre kültürleriyle sınırlı kalmadı. Araştırmacılar, hasta kaynaklı üçlü negatif meme kanseri dokularından oluşturulan ksenograft modellerinde CS18 tedavisinin tümör büyümesini anlamlı şekilde baskıladığını gösterdi. Çalışmada belirgin kilo kaybı veya gözle görülebilir ciddi toksisite bildirilmedi.

Osimertinibe dirençli akciğer kanserinde ise osimertinib tek başına sınırlı etki gösterirken, CS18 tümör büyümesini azalttı. İki tedavinin birlikte uygulanması daha güçlü antitümör yanıt oluşturdu. Kombinasyon grubunda da belirgin kilo kaybı veya açık toksisite bulgusu gözlenmedi.

İnsan çalışmaları çok yakında başlayabilir

Araştırmacılara göre sonuçlar, TopBP1-BRCT7/8 bölgesinin kanserde tedavi direncini kırmak için yeni bir hedef olabileceğini gösteriyor. CS18’in özellikle mevcut tedavilerin yerine geçmekten çok, ilaçların etkisini güçlendiren veya gelişmiş direnci yeniden kıran bir kombinasyon tedavisi olarak araştırılması dikkat çekiyor.

Kanser ve Genetik Hastalıkların Tedavisinde Yeni Dönem: Nanopartiküller ile Gen Transferi

Ancak CS18 molekül denemeleri henüz preklinik aşamada ve insanlarda doğrudan test edilmedi. Araştırmacılar da klinik araştırmalara geçilmeden önce molekülün farmakokinetiğinin, uzun dönem toksisitesinin, güvenli doz aralığının ve tümör mikroçevresi üzerindeki etkilerinin ayrıntılı biçimde değerlendirilmesi gerektiğini belirtiyor.

YORUMUNUZ VAR MI?

Label

İsim*

Email*

Δ

Label

İsim*

Email*

Δ

0 Yorum

Inline Feedbacks

Tüm yorumları gör