Medikal Akademi

Sentinel lenf nodülü biyopsisi (SLNB), mikrometastazlarda yaklaşım

Yazan Dr. Deniz Türkoğlu

Kategori: Tedavi Rehberleri, Üye Yazıları Print

Paylaş

Tweetle

Paylaş

3 Paylaşım

Kullanımı giderek artan aksiller diseksiyona göre daha az komplikasyonu olan sentinel lenf nodu biyopsisinin (SLNB) erken evre meme kanseri yanlış negatiflik oranı daha düşüktür. İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Cihan Uras’ın İstanbul Meme Kanseri Konferansı ve Ulusal Meme Kanseri Konsensus Toplantısı’nda sunduğu bildiriyi okumanızı tavsiye ederim. Kongre kitabından alınmıştır.

Sentinel lenf nodülü biyopsisi (SLNB), mikrometastazlarda yaklaşım

Prof. Dr. Cihan Uras, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Meme Hastalıkları Servisi, İstanbul

Aksiller lenf nodu metastazı meme kanserinde halen en önemli bir prognostik faktördür. Tümör çapı ve tümör belirleyicileri ile birlikte aksiller metastaz adjuvan tedavi kararmda belirleyicidir. Lenf nodlarmda metastaz olup olmadığını göstermek için uzun bir süre aksiller diseksiyon yapılmıştır. Son on yılda aksiller diseksiyona göre daha az komplikasyonu olan sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) bir çok merkezde uygulanmaya başlanmıştır. Yapılan çalışmalar erken evre meme kanserinde SLNB’nin aksillanm durumunu doğru olarak gösterdiği ve yanlış negatiflik oranımn %10’ların altında olduğu bulunmuştur. SLNB’nin gündeme gelmesiyle yalancı negatiflik oranım düşürmek için daha az sayıda lenf noduna yapılan ayrıntılı incelemeler başka sorunları gündeme getirmiştir.

Lenf nodları klasik olarak nodun çıkarılarak haematoksilen-eozin boyası ile boyanması ile incelenir. Son zamanlarda patolojik değerlendirmede kullanılan tekniklere seri kesit alımı, immunohistokimya ve reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) gibi teknikler eklenmiştir. Bu teknikler nodal metastazların en küçük odaklarını ortaya çıkarmakta, hatta bazen izole birkaç tümör hücre gruplarını bile göstermektedir. Bu yüzden daha önce “nod-negatif” olarak sınıflandırılan bazı hastalar yeni tekniklerle “nod-pozitif” olarak kabul edilmektedir. Fakat bu mikrometastazlarm prognostik değeri hala bilinmemektedir. Aym şekilde mikrometas-tazı bulunan hastaların nod-pozitif hastalar gibi tedavi edilip edilmeyeceği konusu net değildir.

Amerikan Birleşik Kanser Komitesinin (American Joint Committee on Cancer,AJCC) altıncı baskısında yer alan meme kanseri evrelendirmesinde nodal mak-rometastaz, mikrometastaz ve izole tümör hücrelerinin (İTH) tanımlaması yer almaktadır. Makrometastazlar 2 mm’den büyük metastatik odaklar olarak tanımlanmıştır. Mikrometastazlar ise 0.2 mm’den büyük 2 mm’den küçük H&E ile boyanan lezyonlar olarak kabul edilmiştir ve pNlmi olarak gösterilmiştir. Eğer bu mikrometastazlar sadece İHK ile görülmüş ise o zaman sınıflandırmada immunohistokimya için pozitif olarak gösterilir (ör: pNlmi(i+)). İzole tümör hücreleri (İTH) ise lenf no-dunda bulunan 0.2 mm’den küçük, genelde proliferas-yon ve stromal reaksiyon gibi histolojik malign aktivite göstermeyen tek bir hücre veya küçük bir hücre grubu olarak tanımlanmıştır. Eğer histolojik olarak nod-negatif bir hastada ÎTH göstermek için İHK kullanılmış ise bu lenf nodları sonuca göre pNO (i+) veya pNO (i-) olarak kabul edilir. Prognoz açısından İTH’nin mikrometastaz-lardan farklı davranıp davranmadığı hala açığa kavuşmamıştır. Prospektif çalışmalar İTH’nin prognostik anlamını gösterinceye kadar bu lenf nodları negatif olarak değerlendirilmekte, hastanın evresini değiştirmemekte ve adjuvan tedavi gerektirmemektedir. Eğer reverse transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) gibi moleküler metotlar metastaz saptamak amacı ile histolojik ve İHK-negatif lenf nodlarmda kullanılmış ise, bu lenf nodları sonuca göre pNO (mol-) veya pNO (mol+) olarak sınıflandırılır. RT-PCR, seri kesit ve İHK’den, 1 milyon normal lenf hücreleri arasında 1 tane malign hücreyi saptayabilme imkanına sahip olmasından dolayı, çok daha duyarlı bir metottur.

Mikrometastazın önemi

Aksiller metastazın varlığı ve yaygınlığı adjuvan tedavinin eklenip eklenmeyeceğini belirlemektedir. Günümüzde sentinel nod ve gelişmiş patolojik yöntemler elimizde bulunduğu için en önemli soru işaretini mikrometastazlar ve onların önemi teşkil etmektedir. Mikro-metastazlı hastalar nod pozitif mi yoksa nod negatif mi olarak tedavi edilmelidir? Eski materyellerin yeniden modern evrelendirme teknikleri ile değerlendirerek yapılan araştırmalarda vakaların yaklaşık % 10-23″ünde mikrometastazlarm atlandığı görülmüştür. Bu saptanmayan mikrometastazlar nod negatif olarak evrelendi-rilmelerine rağmen hastalıktan ölen % 10-18 hastayı kısmen açıklamaktadır. Mikrometastazlarm anlamı bir çok çalışmada detaylı bir şekilde tartışılmıştır, fakat hala bu hastaların tedavisi konusunda net bir sonuca varılamamıştır. Mikrometastazın önemini savunan ve buna karşı olan çeşitli çalışmalar vardır.

Savunanlar

Fisher ve arkadaşları ortalama 4 yıl takip sonucunda, mikrometastazı olan meme kanserli hastalarda nod-negatif olan hastalara göre daha daha fazla lokal nüks görüldüğünü bildirmişlerdir. Chen ve arkadaşları 200 bin hastayı içeren bir veritabanında yaptığı araştırmada mikrometastazı olan hastaların prognozunun, tümör ve hastaya bağlı değişkenlere göre evresi NO ile Nl arasında bir yerde olduğunu belirtmişlerdir. Başka bir çalışmada 385 hastalık bir seride, gizli metastazı olan 45 hastanın daha kötü prognozlu seyrettiği bulunmuştur.

Uluslararası Meme Kanseri Çalışma Grubu (International (Ludwig) Breast Cancer Study Group) tarafından yapılan prospektif aksiller mikrometastaz çalışması önemli bir çalışmadır. 921 hastada yapılan bu çalışmaya göre medyan 5 yıllık bir takip süresinde seri kesitler + H-E ile saptanan mikrometastazlı hastalar hastalıksız süre açısından metastazsız hastalardan daha kötü bir prognoza sahiptir (%58 ile %74, p=0.003). Genel sağ-kalım da bu hastalarda daha kötü bulunmuştur (%79 ile %88, p=0.002). Bu fark özellikle postmenopozal ve invaziv duktal karsinomlu hastalarda daha belirgindir. Aynı çalışma mikrometastazların varlığı ile damar in-vazyonu (p<0.0001) ve tümör çapı ( p<0.02) arasında ilişki bulunmuştur.

Lenf nodlarmın SLNB ile detaylı incelenmesi düşüncesi, lenf nodu metastazı sıklığını artırdığı ileri sürülse de, mikrometastaz olması diğer lenf nodlarmda da metastaz görülme olasılığını artırmaktadır. Viale ve arkadaşları SLN’de 1 mm’den küçük metastazı olanlarda % 16,1 mm’den büyük metastazı olanlarda ise % 32 hastada sentinel dışı lenf nodlarmda metastaz bulmuştur.

Karşı olanlar

Bir çok araştırma aksiller mikrometastazların meme kanseri prognozunu etkilemediğini ortaya koymaktadır. Bu araştırmaların ilklerinden sayılan ve 1961 yılında Pickren tarafından yapılan çalışmada aksiller disek-siyon yapılan 199 vaka değerlendirilmiştir. Rutin metot ile aksiller metastaz saptanamayan 97 hastanın 51 “i seri kesit yöntemine tabi tutulmuştur. Bu hastaların İlinde en az bir lenf nodunda metastaz bulunmuştur. Bu sonuca göre nod negatif olarak sınıflandırılan hastaların %22’si gizli metastaz içermektedir. Gizli metastaz içeren vakalar ile nod negatif vakalar arasında 5 yıllık sağka-lım açısından hiç bir fark saptanmamıştır. Bu çalışmada ayrıca aksiller metastaz bulunan vakalarda damar in-vazyonu varlığı ve tümör çaplarının daha büyük olduğu görülmüştür.

Huvos ve ark. 1971 yılında yaptıkları, mikrometastaz terimini ilk olarak tanımladıkları bir çalışmada radikal mastektomi geçiren 227 hastalık bir araştırmada aksil-la negatif vakalar ile sadece seviye Fde mikrometastazı bulunan vakalar arasında 8 yıllık sağkalım benzer bulunmuştur.

Fischer ve ark. meme kanseri için radikal mastektomi yapılan 565 hastayı içeren bir prospektif randomize klinik çalışmada, 278 hastada, mikrometastaz tespit edilen hastalar ile metastazsız hastalar arasında sağkalım açısından bir fark görmemişlerdir. Fakat her iki sağkalı-mı makrometastazlı gruptan çok daha iyi bulmuşlardır. Aynı çalışmada mikrometastazı 1.3 mm veya daha küçük olan hastalar bir alt küme olarak değerlendirilmiş, bu hastaların sağkalım ve tedaviye cevap açısından hiç metastazı olmayan grup ile aynı özellik gösterdiği görülmüştür.

Langer ve ark. 2004 yılında 236 hastada sentinel lenf nodu biyopsisi sonrası prospektif bir çalışmada, SLN bulunan 224 vakadan 74’ünde (%33) makrometastaz, 27’sinde (%12) mikrometastaz saptamışlardır. Mikro-metastazlar 14/27 vakada seri kesit + H-E boyaması ile, 13/27 hastada ise İHK ile tespit etmişlerdir. Böylece 27/150 hasta (%18) bir üst evreye çıkarılmıştir. SLN’de makrometastaz bulunan hastalara seviye I ve II aksiller lenf nodu diseksiyonu yapılırken diğer gruplara ise hiç bir müdahele yapılmamışta. Ortalama 42 ay takip s onucunda aksiller nüks oranı nod negatif grupta %0.8 (1/122), mikrometastaz grubunda %0 (0/27), makrometastaz grubunda ise %1.4 (1/73) olarak bulunmuştur. Bu çalışma SLN’de mikrometastazların varlığı rekürrens veya uzak metastazlara yol açmadığım ve bu hastalarda aksiller diseksiyona gerek olmadığını ileri sürmektedir.

Sonucu beklenen çalışmalar

International Breast Cancer Study Grup (IBCSG) 23-01 çalışması sentinel lenf nodunda 2 mm veya daha küçük metastazı olan hastalarda mikrometastazm .prog-nostik önemini değerlendirmektedir. Bu çalışmada 3 cm’den küçük tümörü ve mikrometastazı olan hastalar iki gruba randomize edilerek bir gruba sadece SLNB diğer gruba aksiller diseksiyon uygulanmaktadır.

NSABP-32 çalışması klinik olarak lenf nodu tutulumu olmayan meme kanserli hastalarda sentinel lenf nodu diseksiyonu ile aksiller diseksiyonun karşılaştırıldığı faz III, randomize çalışmadır. Çalışmamn asıl amacı sadece sentinel lenf nodunun çıkartılması ile elde edilen sağkalımm ve bölgesel kontrolün tam aksiller diseksiyona eşdeğer olup olmadığım karşılaştırmaktır. Bununla beraber bu çalışmada sentinel lenf nodunda gizli metastazları olan hastaların sağkalımlarınm daha kötü mü oldukları araştırılmaktadır. Bu çalışmadan elde edilen ilk sonuçlarda H-E boyama ile metastaz saptanmayan sentinel lenf nodlarmın % 10-20’sinde immunohistokim-ya boyama ile metastaz saptanmıştır.

Amerikan Cerrahlar Koleji Onkoloji Grubu (ACOSOG)’nun Z0010 nolu çalışması, erken evre meme kanseri olan kadınlarda sentinel lenf nodu ve kemik iliğinde mikrometastazm prognostik önemini araştırmaktadır. Eğer sentinel lenf nodu H-E boyamayla negatif çıkarsa daha fazla aksiller diseksiyon yapılmayacak ve lenf noduna İHK yapılmıştır. Hasta alımı biten ve takipleri devam eden bu çalışmamn amacı İHK ile saptanan mikrometastaz prevelansı tahmin etmek ve mikrometastazlarımn prognostik önemini değerlendirmektir.

Viale ve ark. non-sentinel lenf nodundaki metastaz riskini önceden belirleyebilmek için bazı patolojik özellikleri ayırt etmişlerdir.Bunlar metastatik depozitin boyutu tutulan SLN sayısı, primer tümörde peritümöral vasküler invazyondur.

Tommaso ve ark SLN mikrometastazlarmda diğer lenf bezelerinde metastaz olasılığını metastazın çapı kadar nodun içindeki lokalizasyonun da etkilediğini göstermişlerdir. Bu olasılık sinüzoidal yerleşimde %3, intranodalde %29 bulunmuştur. Metastazın çapı lmm. den küçükse non-SLN’de metastaz olasılığı %8 iken ,1-2mm arasında ise %28 olduğunu bulmuşlardır.

Sonuç

SLN mikrometastazmın prognostik önemini saptamak için çok sayıdaki hastayı kapsayan uzun takip süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.Bu çalışmaların sonucu elde edildiğinde tedavi ve prognozu nasıl etkileyecekleri daha kesinlik kazanacaktır.

SLN mikrometastazmda ikinci bir sorunda aksiller lenf bezi disseksiyonu yapılıp yapılmamasıdır.Son yıllarda yayınlanan çalışmalar mikrometastazlı seçilmiş hasta grubuna aksiller disseksiyon yapılmadığında yüksek rejional nüks ile karşılaşılmayacağını yönündedir. Ancak bu gruptaki uzun dönemde karşılaşılabilecek olan prognostik risk tam olarak tanımlanmamıştır.

Mikrometastazların lokal ve rejional nükslerdeki öneminin tam olarak anlaşılmasını sağlayan çalışma sonuçları elde edilinceye kadar SLN mikrometastazlı ,non-SLN tutulum olasığı düşük olan hasta grubunda aksiller lenf bezi disseksiyonu yapılmayabilir.

Kaynaklar

Grabau D. Breast cancer patients with micrometastases only: Is a basis provided for tailored treatment? Surg Oncol. 2008 Sep;17(3):211-7. Epub 2008 May 23. PMID: 18501593

Patani N, Mokbel K. The clinical significance of sentinel lymph node micrometastasis in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2008 Apr 20. [Epub ahead of print]
Rutgers EJ. Sentinel node biopsy: interpretation and management of patients with immunohistochemistry-positive sentinel nodes and those with micrometastases. J Clin Oncol. 2008 Feb 10;26(5):698-702.
Nagashima T, Sakakibara M, Nakano S, Tanabe N, Nakamura R, Nakatani Y, Nagai Y, Koda K, Miyazaki M. Sentinel node micrometastasis and distant failure in breast cancer patients. Breast Cancer. 2006;13(2):186-91.
Wada N, Imoto S. Clinical evidence of breast cancer micrometastasis in the era of sentinel node biopsy. Int J Clin Oncol. 2008 Feb;13(l):24-32.
Langer I, Marti W, Güller U, et al. Axillary Recurrence Rate in Breast Cancer Patients With Negative Sentinel Lymph Node (SLN) or SLN Micrometastases: Prospective Analysis of 150 Patients After SLN Biopsy. Annals of Surgery. 2005; 241:152-158.
Kurosumi M, Takei H. Significance and problems of histopathological examination and utility of real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction method for the detection of sentinel lymph node metastasis in breast cancer. Breast Cancer. 2007;14(4):342-9.
Huvos AG, Hutter RVP, Berg JW. Significance of axillary macrometases and micrometastases in mammary cancer. Ann Surg. 1971;173:44-46.
Tommaso L D.,Arrizzi C.,Rahal D.,et al.:Anatomic location of breast cancer micrometastasis in sentinel lymph node predicts axillary status. Ann Surg. 2006;243:706-7
Noguchi, M. Therapeutic relevance of breast cancer micrometastases in sentinel lymph nodes. Br J Surg. 2002;89:1505-1515.
Tjan-Heijnen V, Bult P, de Widt-Levert L, et al. Micro-metastases in axillary lymph nodes: an increasing classification and treatment dilemma in breast cancer due to the introduction of the sentinel lymph node procedure. Breast Cancer Research and Treatment. 2001;70:81-88.
Noguchi S, Aihara T, Nakamori S, et al. The detection of breast carcinoma micrometastases in axillary lymph nodes by means of reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Cancer. 1994;74:1595-1600.
Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al. Pathologic Findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (Protocol 4). Discriminants for 15-year Survival. Cancer 1993; 71: 2141-2150.